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四川大学华西医院肝脏外科曾勇教授、吴泓教授团队:发现谷草转氨酶升高预示着10年以上寿命折损

四川大学华西医院肝脏外科曾勇教授、吴泓教授团队与浙江大学公共卫生学院吴息凤教授团队合作,于2019年8月14日在The American Journal of Gastroenterology(影响因子:10.2)发表文章"Loss of Life Expectancy by 10 Years or More From Elevated Aspartate Aminotransferase: Finding Aspartate Aminotransferase a Better Mortality Predictor for All-Cause and Liver-Related than Alanine Aminotransferase"(点击下文二维码即可阅读原文)。



谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)是临床最常见的检查指标。一般认为相较于AST,ALT的肝脏特异性更高,因此临床更关注ALT的水平,用以评估肝脏疾病状态。然而,作为临床医生几乎每天都会接触的两个指标,ALT与AST相比谁具有更重要的临床意义及潜在临床应用尚不明确。以往对ALT/AST开展的研究入组人数较少,或是入组人群本身存在基础疾病,研究未得到一致的结论。


四川大学华西医院肝脏外科曾勇教授、吴泓教授团队与浙江大学公共卫生学院吴息凤教授团队合作,利用台湾美兆健康医疗超过40万体检人群的数据,对ALT/AST水平与普通人死亡率及相应的寿命折损进行分析。结果显示,ALT/AST处于15~24 IU/L的人群全因死亡率最低,可作为亚洲人ALT/AST的参考值范围,更高或者更低的转氨酶水平都和总体死亡率增加相关;15~24 IU/L这一范围比目前临床常采用的0~40 IU/L范围更为精准(图1)。


图1 不同转氨酶水平与全因死亡率、肝脏疾病死亡率


AST升高不仅与肝脏疾病死亡率升高相关,也与部分非肝脏疾病死亡率上升相关;ALT升高只与肝脏疾病死亡率增加相关,而与肝外疾病无关。在总体人群中排除患有乙肝、肝硬化以及饮酒等特殊人群对本研究结论无影响。为了更直观地体现ALT/AST水平升高的临床意义,该研究进一步将ALT/AST水平转换为与之对应的寿命损失年限;结果显示相比于AST为15~24 IU/L的人群,AST>40 IU/L的人群寿命损失约为10.2年(以男性为例);这几乎是ALT>40 IU/L所对应寿命损失(5.2年)的2倍(图2)。



图2 不同转氨酶水平与寿命损失(以男性为例)


10.2年的寿命损失比大部分常见慢性疾病造成的寿命损失更高,如:糖尿病对应寿命损失为8.9年,高血压为4.4年,代谢综合征为2.4年(图3)。



图3 常见慢性病、检测指标与寿命损失(以男性为例)


最后,作者通过分析不同转氨酶水平下运动与寿命的关系,发现运动可减轻转氨酶升高相关的寿命损失,这一作用在转氨酶>70 IU/L的组别最为明显,为高转氨酶人群提供了一种改善结局的参考方案(图4)。



图4 运动减轻转氨酶水平升高对应寿命折损


该研究所得结论挑战了ALT比AST更具临床指导意义这一观念,通过量化转氨酶水平对应的寿命折损,发现AST是比ALT更强大的全因及肝脏相关死亡率预测因子,表明AST升高同部分肝外疾病死亡率上升相关,提示AST应更加受到临床重视。



专家点评


杨丽教授:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)主要存在于肝细胞内,当各种原因造成肝细胞受损时,转氨酶便会释放到血液里,使血清转氨酶升高。因此,ALT、AST是反映肝细胞损害的敏感而简便的指标,对诊断各类肝脏炎症、评估肝脏功能和指导药物治疗等均有重要价值。但ALT和AST分布的细胞不尽相同,靶细胞损害后升高的时间点也不完全一样。一般认为ALT能更好地反映肝细胞损害,1%的肝脏细胞损害,血中ALT的浓度就可增加1倍。既往研究发现ALT、AST升高增加心血管疾病、糖尿病风险,也有研究发现ALT、AST血清学水平可能与总体死亡率有关。ALT和AST哪一项血清学指标能够更好地预测人群生存率,还缺乏高质量的临床研究。曾勇教授团队与浙江大学公共卫生学院吴息凤教授团队合作,利用超过40万人的体检数据,对AST、ALT水平与普通人死亡率及相应的寿命折损进行分析,其研究亮点如下: 


1.该研究纳入人群为普通健康人群,无特殊基础疾病,且样本量大,研究质量高。作者对超过40万人的大样本进行分析,结果表明在亚洲男性或女性中,ALT和AST的最佳参考值范围15~24 IU/L,为临床应用提供参考。


2.本研究为排除混杂因素的干扰进行了大量敏感性分析,排除纳入研究开始后3年内死亡、HBV/HCV感染、酗酒、FIB-4>3.25或是APRI>1.5等人群后,研究结论仍然成立。利用第二次体检数据,或是根据年龄进行亚组分析时,研究结论也同样成立,证实了研究结论的可靠性。


3.既往研究中,生存资料的分析采用的测量指标多为风险比(hazard ratio),然而采用风险比的一个问题是不同变量之间(如ALT和AST的比较)不能直接进行比较,因为各变量参考组设置不同,不具有可比性。该研究通过大量演算,将ALT、AST对死亡的影响程度量化为寿命折损,这样的呈现方式显得更为直观和易于理解,也使得不同ALT、AST水平对死亡的影响具有可比性。


4.本研究另一个亮点是引入了运动和转氨酶之间的关系,发现在不同转氨酶水平下,运动相对于不运动均会有生存时间的获益,而这种获益在ALT、AST>70 IU/L的组别最高,为高转氨酶人群提供了一种改善结局的参考方案。




杨丽,四川大学华西医院消化内科/内镜中心主任,教授/主任医师,博士生导师。四川省学术和技术带头人,四川省卫生健康领军人才。1984年以优异成绩毕业于华西医科大学临床医学专业,留校工作至今。一直在临床一线从事有关消化道疾病的临床、教学和科研工作。擅长消化系统疑难重症尤其是各种肝病如肝硬化、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病等的诊治及基础研究。作为课题负责人承担了包括国家自然科学基金及四川省科技厅重大课题等多项国家级及省部级科研课题;以第一作者或通讯作者在Hepatology、Radiology 等著名期刊发表SCI论文数十篇;参与多部著作的编写,包括教育部、国家卫生健康委员会第三轮全国高等学校医学专业研究生国家级规划教材《消化内科学》(第3版)副主编、国家卫生健康委员会“十三五”规划临床医学专业第二轮器官-系统整合教材《消化系统与疾病》副主编。国家自然科学基金评委,香港研究资助局(RGC)研究项目海外评委。欧洲肝病学会(EASL)、美国肝病学会(AASLD)会员。任《中华肝脏病杂志》《临床肝胆病杂志》《生物医学工程学杂志》等杂志编委,HepatologyLiver InternationalSignal Transduction and Targeted TherapyAbdominal RadiologyWorld Journal of GastroenterologyInternational Immunopharmacology 等杂志审稿专家。


作者投稿心得


The American Journal of Gastroenterology 是美国胃肠病学会的官方杂志,是一本涵盖胃肠病学和肝病学的顶级临床期刊,为胃肠肝病学临床医师提供实用和专业的支持。从准备文章开始,该杂志就是本研究理想的目标杂志。在投稿过程中,编辑和审稿人在初审意见中最为关心如何选择转氨酶的参考值范围,要求我们分男女对AST/ALT的参考值范围进行设定,并建议采用既往研究中的参考值范围。在修回文章的过程中,我们对于未采用既往研究的参考值范围,而是无论男女均采用15~24 IU/L作为参考值的理由进行长篇陈述:第一,我们的样本量远大于既往研究,结论更可信;第二,我们详细陈述了得出15~24 IU/L作为亚洲人AST/ALT参考值范围的计算过程。最终编辑和审稿人对我们的回复满意,并对我们坚持己见表示赞许。而提出适用于亚洲人AST/ALT参考值范围,也是本研究的重要结论和贡献之一。因此,在学术问题上,只要我们的理论有充分的依据,应该坚持自己的意见,不能仅仅为了文章得到发表而对审稿意见照单全收,这样可能埋没掉文章中本有的部分亮点。


核心作者



曾勇主任医师、博士生导师。 四川大学华西医院副院长、肝脏外科研究室主任。英国皇家外科学院会员(FRCS),四川省学术技术带头人,中国抗癌协会胆道肿瘤专委会副主任委员,中国研究型医院学会转化医学分会副会长,中华医学会肝脏外科学组委员,中华医学会四川省外科专委会候任主委。日本京都大学肝胆胰外科及肝移植中心高级访问学者。主持国家、省部级课题11项。以第一作者或通讯作者发表SCI论文50余篇。


从事肝胆胰外科医疗、教学、科研30余年,擅长肝胆胰外科手术。国际上首次提出中央型肝癌的分型及治疗策略。华西首批开展活体肝移植专家之一,擅长尸肝移植及活体肝移植的右半肝、左半肝、左外叶、保留第八段的右半肝及双供肝等移植手术,完成国内首例胰十二指肠切除加自体小肠移植手术。强调对器官功能、肿瘤生物学特征及综合诊疗方案进行多学科联合评估。创立并主持华西肝脏肿瘤脉管癌栓多学科综合治疗(MDT)团队。针对术前肝功能储备、术中肝门阻断进行多项临床研究,使术前评估更为科学,减少术中出血、术后肝衰风险,推动华西肝脏加速康复病房建设。


核心作者



吴泓主任医师、博士生导师。四川大学华西医院肝脏外科党支部书记,副主任。现任国际肝胆胰协会中国分会转移性肝癌专业委员会委员、中国医师协会器官移植外科技术专业委员会副主任委员、四川省医学会肝病专委会侯任主委、四川省医师协会器官移植协会副会长、中国医师协会肝脏专业委员会常委、中国医师协会腹腔镜肝切除促进委员会委员、中国医促会结直肠癌肝转移委员会委员及多个杂志的编委。主持及参与国家自然基金项目3项,科技部重点支撑项目1项,省级科研基金项目3项,横向基金项目2项。获国家专利2项。以第一作者及通讯作者发表论文40余篇,其中SCI论文30余篇,参编《腹部外科手术要点及围手术期处理》、《活体肝移植》、《幕内肝脏外科》等著作。擅长高难度肝胆胰肿瘤手术和肝脏肿瘤的微创治疗(腹腔镜及达芬奇机器人)及综合治疗,开展腹腔镜活体肝移植供体切取手术,提出了经肝圆韧带入路肝切除技术及适应证,重视肿瘤疾病的规范化手术治疗及远期预后的改善。


第一作者



谢坤林,本科、硕士毕业于四川大学,美国MD. Anderson癌症中心联合培养博士,四川大学华西医院肝脏外科主治医师。主要从事肝脏&肝移植外科的临床、科研及教学工作。研究兴趣点:1.肝细胞癌抑制性免疫微环境;2.肝细胞癌肿瘤内异质性与肿瘤临床病理特征及治疗选择;3.肝移植术后血栓预防与出血监控;4.胆管癌分子分型与治疗选择。相关成果以第一作者在American Journal of GastroenterologyCell Death & DifferentiationTheranosticsOncoimmunologyCarcinogenesis等杂志上发表。


团队简介


四川大学华西医院肝脏外科研究室


曾勇教授和吴泓教授团队以肝脏肿瘤的基础和临床研究为方向,重点围绕肝细胞癌侵袭转移及复发机制,从免疫微环境与肝细胞癌肺转移、肝细胞癌侵袭转移的分子遗传学基础、肝细胞癌侵袭转移关键节点分子筛选及功能机制、复发转移预测模型构建四个方面开展课题,重点弄清以肝细胞癌微血管侵犯(MVI)、门静脉侵犯、肺转移为代表的肝细胞癌侵袭转移过程中的关键机理,提出有效的预测模型以及预防或减缓对策,为建立肝细胞癌复发转移诊疗规范提供科学依据。依托四川大学华西医院肝脏外科和生物治疗国家重点实验室,曾勇教授于2016年组建“肝脏外科研究室”,为团队开展肝癌相关的基础与临床研究提供了良好的平台和基地。目标旨在建设成一个科研和临床人才培养、国内外合作交流的重要平台,成立以来已先后获得科技部国家重点研发项目、国家自然科学基金(7项)等在内的基金支持,团队成员作为通讯/第一作者的论文先后在Annals of SurgeryAnnals of Surgical OncologyThe American Journal of GastroenterologyJournal of HepatologyCancer ResearchCell Death & Differentiation 等杂志上发表。


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本文编辑:李蓓兰

本文排版:陈红梅 张洪雪


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