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四川大学华西医院胸部肿瘤科彭枫教授团队:两种新的ALK基因融合突变的发现并用克唑替尼治疗有效的报道

四川大学华西医院彭枫教授团队于2018年3月在Journal of Thoracic Oncology(影响因子12.46)发表文章“Reporting on two novel fusions, DYSF–ALK and ITGAV-ALK, coexisting in one patient with adenocarcinoma of lung, sensitive to crizotinib” (长按下方二维码即可阅读原文)。



ALK基因融合是非小细胞肺癌(NSCLC)非常重要的基因突变,ALK阳性的NSCLC患者能通过使用ALK抑制剂明显延长生存期。ALK基因融合的搭档除了最常见的EML4外还有一些报道,例如在肺癌中发现的TFG、KIF5B、 KLC1、DCTN1、SQSTM,和在其他肿瘤中发现的NPM、ATIC、TPM3、CLTC、PPFIBP1、MYH9、MSN、RNABP2、SEC31L1等。常见的EML4-ALK融合是对ALK抑制剂有明确疗效的融合形式,但其它罕见融合是否有效,仅有一些零星的报道。目前已有报道BCL11A-ALK、BIRC6-ALK和HIP1-ALK融合突变的NSCLC患者能从克唑替尼中获益。但国内外尚无关于DYSF-ALK和ITGAV-ALK这两种融合突变的文献报道。彭枫教授团队首次报道了1例晚期肺腺癌患者同时具有DYSF-ALK和ITGAV-ALK这两种罕见的ALK融合突变,经过对患者的治疗、疗效评价和随访,观察到克唑替尼对该患者治疗有效。


该患者为一名44岁的吸烟男性,因进行性加重的呼吸困难和活动后气促于2016年10月就诊于四川大学华西医院。经过一系列检查后确诊为左肺腺癌伴脑、肝转移(图1A)。使用胸水脱落细胞块行二代基因测序,结果显示DYSF-ALK和ITGAV-ALK融合突变,而EGFR、ERBB2、BRAF、MET、ROS1、RET、KRAS基因均为野生型。该患者首先接受了2周期培美曲塞和顺铂联合贝伐珠单抗化疗,疗效评估为疾病进展(肺小结节增多)(图1 B,D,F)。经过查阅文献及全科专家讨论后给予口服克唑替尼250mg bid治疗。治疗3个月后复查显示外周病灶明显缩小(图1 C,E,G),但是颅内病灶进展。针对颅内病灶使用伽马刀局部治疗后也得到了较好的控制。


图1 (A)治疗前的胸部CT;(B,D,F)2周期化疗后的胸部CT;(C,E,G)克唑替尼治疗3月后的胸部CT。


与ALK-EML4一样,其他罕见的ALK融合突变也是由N端的融合基因提供启动子,从而引起ALK融合蛋白的组成表达。而激活的ALK融合蛋白通过作用于下游信号通路导致肿瘤的发生。克唑替尼通过抑制ALK融合蛋白的活性起到抗肿瘤作用。基于此,彭枫教授团队建议该患者服用克唑替尼治疗,通过临床实践首次证实具有DYSF-ALK和ITGAV-ALK融合突变的肺癌患者服用克唑替尼有较好的疗效。这篇报道也提示了因为只有用二代测序法才能检测出未知的基因融合,所以应尽量采用二代测序法以发现罕见的融合形式,给患者带来更多的治疗机会。此报道还说明了恶性胸腔积液的胸水标本是NSCLC诊断和基因检测的不错选择,尤其在组织标本不易获得时。


专家点评


黄媚娟教授:此文报道的病例具有较强的独特性和新颖性。能以Research Letter的形式发表于Journal of Thoracic Oncology上,在于其首次报道了2种罕见的ALK融合突变并用ALK抑制剂治疗有效。第一,这两种融合突变在国际上尚无其它文献及会议报道过;第二,这两种融合突变同时存在于一个患者的肿瘤组织中,也具有其独特性。此报道还具有重要的临床参考价值。该团队发现患者具有这两种新的ALK融合突变后,在符合伦理的情况下,给予患者克唑替尼靶向治疗,并发现克唑替尼治疗是有效的,从而证实了DYSF-ALK和ITGAV-ALK可以采用ALK抑制剂克唑替尼治疗。这个结论为以后出现这两种罕见ALK融合突变的患者提供了治疗依据。


该报道从发现未知基因,到最后进行有效的靶向治疗而使患者获益,是很好的把临床现象和基础研究理论相结合的例子。这篇报道还提示了多种基因检测手段中,只有二代测序法才能检测出确切序列的未知融合基因,同时还说明了胸水标本是基因检测的不错选择。



黄媚娟,肿瘤学教授,博士,博士生导师。主要从事肺癌等胸部恶性肿瘤的临床诊疗,转化性研究及临床研究工作。四川大学华西医院胸部肿瘤科副主任,四川省肿瘤学会副理事长,四川省肿瘤学会肺癌专委会主任委员,四川省预防医学会肿瘤营养与防治专委会副主任委员,CSCO(中国临床肿瘤协会)中青年委员会委员,CSCO 非小细胞肺癌专委会委员,IASLC(国际肺癌协作组)成员,国家自然基金评审专家,科技部评审专家。曾于美国NCI, 美国希望之城癌症中心从事抗肿瘤新药研发及临床评价工作。负责自然基金项目2项及国家重大项目分课题三项。负责并参与国际及国内I-III期临床研究数十项。作为第一及通讯作者在PNASJTO等国际一流期刊发表SCI论文20余篇,NCCN指南多次引用研究结果。


作者投稿心得


该研究主要难点在于目前未有此ALK基因的融合形式的相关报道,给患者采用ALK-TKI如克唑替尼的理论依据是什么呢?我们就此问题进行了广泛的文献查阅并多次咨询基因公司生物信息部门,最后明确了进行ALK-TKI治疗是有理论依据的。基于此我们采取了克唑替尼的治疗,患者治疗的效果符合预期。文中我们也对其机制和基因检测各种方法的优缺点进行了的探讨。投稿过程中,我们先以个案形式投到Journal of Thoracic Oncology杂志,返回意见建议改为Research Letter,修改后则未送外审直接接收。


通信作者



彭枫,四川大学华西医院肿瘤学主任医师,博士,硕士生导师。毕业于华西医科大学获临床医学肿瘤学博士学位。主要从事肺癌、食管癌等胸部恶性肿瘤的放化疗、靶向治疗和免疫治疗。现为四川省肿瘤学会食管癌专委会常委,四川省抗癌协会老年肿瘤治疗专委会委员。负责6项肿瘤新药临床研究。长期从事抗肿瘤新药研发及肿瘤相关新基因功能研究,负责2项国家自然科学基金面上项目和1项四川大学青年科学基金,担任国家科技重大专项“十二五”计划课题副组长,为国家863重点项目组成员。发表肿瘤学论文30多篇,其中SCI收录论文14篇,参与编写4部肿瘤学专著和教材。


第一作者


印金平, 2015级专业硕士研究生。



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本文编辑:张 敏

本文排版:陈红梅 张洪雪

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