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四川大学华西医院骨科黄泽宇副教授:炎症标志物LBP和TLR在DOXY临床试验队列中可预测膝骨关节炎的疾病进展

四川大学华西医院骨科黄泽宇副教授及美国杜克大学Kraus教授团队于2018年8月在Osteoarthritis and Cartilage (影响因子4.879)发表“Biomarkers of inflammation - LBP and TLR- predict progression of knee osteoarthritis in the DOXY clinical trial”(长按下方二维码即可阅读全文)。



本文目的在于评估症状性膝骨关节炎(Knee Osteoarthritis, KOA)患者全身性炎症生物标志物与放射学和生物化学OA进展之间的关联。将431名参与多西环素(DOXY)临床试验(NCT NCT00000403)患者的临床数据和生物学样本用于本研究分析(Table 1)。考虑到16个月DOXY试验的阳性结果,我们将研究重点集中在该队列前16个月的数据(Figure 1)。


Table I. Patient demographics and plasma/urine biomarker concentrations at baseline


Fig.1 Study flow diagram


测量指标包括:基线及18个月随访时血浆LBP、可溶性Toll样受体4(sTLR4)及白细胞介素6(IL-6)水平,基线及18个月随访时尿液II型胶原C端肽降解产物(uCTX-II),12个月随访时X线片测量胫股关节间隙宽度(JSW,mm)和关节间隙变窄(JSN≥0.5 mm)。JSW及JSN用于指示KOA影像学进展。


结果:LBP在12和18个月内的基线和时间积分浓度(TIC)与关节间隙宽度(JSW)(参数估计:-0.1至-0.07)和关节间隙变窄(JSN)(OR:1.32至1.42)有统计学相关。 18个月的sTLR4与18个月内uCTX-II的变化相关(校正的参数估计:0.0017至0.0020)(Table 2)。 


Table II. Association of inflammatory biomarkers with knee osteoarthritis structural progression (adjusted for treatment group and baseline outcome variable)


结论:我们在DOXY临床试验队列中的发现表明,LBP和sTLR4在KOA患者中具有预测疾病预后的能力。我们的研究结果支持低度炎症作用可能与KOA发病机制中代谢应激和/或肠道微生物组织改变有关。


专家点评


周宗科教授:该研究着重探索了在多西环素治疗下KOA进展与炎症指标的相关性,从而进一步明确LBP、sTLR4与KOA进展相关。研究对象是来自于美国多西环素(DOXY)试验(NCT NCT00000403),该研究收集了患者36个月体液标本及影像学相关数据,为试验的开展提供了有效的数据支持。同时该研究也是领域内首次发现LBP、sTLR4与KOA进展相关,为OA患者的早期诊断和预后判断提供了理论基础。两组患者采用多西环素进行对比,多西环素在以往的研究中证明可以有效抑制骨关节炎进展,其原理可能是通过改变代谢水平和肠道菌群来实现,在该研究也同样证明了两组患者存在差异。未来在此基础上可以进一步明确多西环素对肠道菌群的影响以及与KOA的关系。



周宗科,教授,主任医师,博士生导师,现任四川大学华西医院骨科党支部书记兼副主任。兼任中华医学会组织修复与再生分会骨再生专业学组副组长,中国研究型医院学会关节外科学专委会副主任委员及膝关节置换术加速康复学组组长,中国医师协会外固定与肢体重建工作委员会副主任委员,四川省医学会地方病分会候任主任委员,四川省医师协会骨科分会常委。作为项目第一负责人获2017年四川省科技进步奖一等奖。主持国家和省部级课题10项。第一或通讯作者发表论文50余篇。


作者投稿心得


设计完善的临床研究可以持续产出高水平研究成果:DOXY研究是由美国NIH资助,由美国印第安纳大学Kenneth D Brandt教授主持完成的为期36个月的多中心临床随机对照研究。研究在设计初始就考虑到后期的临床生物学样本的相关研究,留存了患者在每一个随访时间节点的相关标本、影像学及临床评分数据。队列总共产出了20余篇高水平论文,其中包括Arthritis and Rheumatism、Osteoarthritis and Cartilage、Rheum Dis Clin North Am等专业顶级期刊。


统计学的创新可以为研究增加亮点:既往生物学标志物的相关研究总是局限于某一节点的浓度,在本研究中由于随访时间节点较多,研究团队引入了时间积分浓度(TIC)这一概念,即利用曲线下面积代表某一时间段内生物学标志物的变化趋势,比既往研究更加精确,能更好的代表单位时间内的生物学标志物变化趋势。


让专业的人做专业的事:拥有专业的统计团队是高水平临床研究发表不可或缺的一环。本研究的作者中共有两名统计学家,对数据进行了深入、仔细的分析,并对统计审稿人的问题做出了专业回复,这些工作靠其他临床研究者是无法完成的。


第一作者



黄泽宇,四川大学华西医院骨科主治医师、副教授。2016年毕业于四川大学华西临床医学院,获医学博士学位,曾赴美国杜克大学从事联合培养博士及博士后研究2年。目前主要从事骨关节疾病的临床及基础研究,是OARSI(国际骨关节炎研究学会)青年委员。

Email:Zey.huang@gmail.com


通信作者



Virginia Kraus,杜克大学医学院终生教授,世界骨关节炎研究巨擘,FDA生物学标志物工作组组长。曾任OARSI(国际骨关节炎研究学会)主席,主导并起草了FDA的骨关节炎白皮书。因其在骨关节炎方面的突出成就曾被美国骨科医师协会AAOS授予Kappa Delta奖,被OARSI授予终生成就奖。共发表同行评议论文400余篇,总被引用次数超过1万余次。



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本文编辑:苟 莉

本文排版:陈红梅 张洪雪

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