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四川大学华西医院麻醉科朱涛教授团队:心脏瓣膜置换术患者胶质源性神经营养因子与术后认知功能障碍相关性研究

四川大学华西医院麻醉科朱涛教授团队于2018年3月在The Journal of thoracic and cardiovascular surgery(影响因子:5.261)发表文章“Serum glial cell line–derived neurotrophic factor levels and postoperative cognitive dysfunction after surgery for rheumatic heart disease”(点击下方二维码即可阅读原文)。



目的和意义:术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction, POCD)是心脏手术后常见的并发症。阿尔茨海默症(Alzheimer's disease, AD)患者,外周血清胶质源性神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF)的表达水平会降低。POCD与AD有相似的发病机制和临床症状,但POCD与GDNF的表达水平有何关系,目前仍然不清楚。本研究意在检测术后发生认知功能障碍的风湿性心脏病患者外周血清GDNF表达水平的变化情况并探讨它对POCD的预测价值。


方法:采用前瞻性观察研究,将2015年6月到2016年6月期间行心脏瓣膜置换手术的风湿性心脏病患者纳入研究,共80例患者完成研究。采用“Z值法”,将纳入患者分为non-POCD组和POCD组。分析术前1天和术后第7天两组患者各神经心理学量表评分的变化情况。比较两组患者术前一般情况、围术期心脏危险因素、术中情况以及麻醉药用量的差异。运用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA),检测两组患者术前1天(B1)、术后第1天(A1)、2天(A2)和7天(A7)静脉血清GDNF的含量,比较两组患者GDNF表达水平的差异,以及GDNF表达水平变化的情况。采用多因素逻辑回归,分析上述组间差异性表达的指标是否能作为POCD的独立危险因素。通过受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC curve)评价GDNF表达水平的变化情况在POCD诊断中的价值。


重要结果:

1、与non-POCD组比,POCD组术后第2和7天GDNF表达水平显著下降(P<0.05);与术前1天GDNF表达水平(95%CI 220.61~238.69 pg/ml)比较,POCD组术后第1、2和7天GDNF表达水平随时间进行性下降(P<0.05),其表达水平分别为(95% CI 185.34~224.85 pg/ml)、(95% CI 142.42~164.63pg/ml)和(95% CI 109.98~133.99 pg/ml);non-POCD组术后第2和7天GDNF表达水平分别为(95% CI 187.88~206.87 pg/ml)和(95% CI 176.10~195.02 pg/ml),其表达水平较术前1天(95% CI 217.76~233.96 pg/ml)均显著下降(P<0.05)。


2、POCD组各时间点△GDNF值(与B1时间点比较,A1、A2以及A7各时间点GDNF的变化值)均明显高于non-POCD组(P<0.05);与A1时间点△GDNF(B1-A1)值比较,两组患者A2和A7时间点的△GDNF(B1-A2)和△GDNF(B1-A7)值进行性升高(P<0.05)。


3、各时间点△GDNF值可作为POCD的独立危险因素(P<0.05)。


4、△GDNF(B1-A2)和△GDNF(B1-A7)可作为POCD的预测指标,曲线下面积(area under curve, AUC)分别为0.898(P<0.05)和 0.925(P<0.05);△GDNF(B1-A2)的最佳阈值为49.10,其灵敏度和特异度分别为81.6%和90.5%;△GDNF(B1-A7)的最佳阈值为60.90,其灵敏度和特异度分别为92.1%和85.7%。结果见表1、图1。


表1 △GDNF的ROC 曲线的AUC分析


图1 △GDNF的ROC曲线分析


专家点评


王晟教授:该论文紧密结合临床实际,对临床工作有一定的应用价值和指导意义,并具有较高的临床科研水平。本研究设计严谨、科学,符合临床科研设计要求。研究团队阅读文献广泛,文献内容全面、新颖,掌握本学科国内外最新动态。掌握了系统的基础理论及专业知识。论文的逻辑性、条理性强,语言表达流畅,熟悉及图表清晰、规范。该研究揭示,发生了POCD的心脏瓣膜置换手术患者,术后外周血清GDNF表达水平比术前明显降低,且各时间点GDNF的表达水平均比未发生POCD的患者低。与术前1天GDNF表达水平比较,本研究中术后第2天和7天POCD患者的GDNF仍处在低水平表达,且与术前比较其变化情况具有较高的灵敏度和特异度,提示临床工作中可通过检测术后第2天和7天GDNF表达水平的变化,来评价POCD的发生情况。同时由于POCD与AD有相似的发病机制,GDNF在AD的异常表达是长期存在的,因此POCD患者外周血清中GDNF也可能存在长时间的异常表达,所以该指标具有作为生物学指标运用于预测患者发生POCD预后情况的前景。


通过获取人类脑组织来进行疾病的诊断违背伦理,缺乏可行性,通过采集外周血液标本,选择合适的生物学检测指标,在很大程度上突破了无法获取脑组织这一难题。同时血标本的采集方便、创伤相对较小、患者可接受程度高。有研究表明,AD患者血清GDNF的表达降低,而中度AD患者外周血清GDNF表达水平也降低。POCD与AD都是年龄相关的、导致认知功能损害的神经退行性疾病,二者的临床表现也很相似。其发病机制与老龄化过程影响海马回和大脑前额皮质层的细胞和突触形成有关。因此,本研究以POCD与AD具有相似的发病机理与临床表现为基础,推断外周血清GDNF的表达水平的变化可能与瓣膜置换手术患者术后的POCD发生相关,研究获得预期结果,具有较好的创新性。



王晟,医学博士学位。1993年至1998年浙江医科大学临床医学系本科,获医学学士学位。1998年至2003年中国协和医科大学阜外心血管病医院硕博连读,获麻醉学博士学位。2001年11月至2002年12月在意大利国际心脏学校心血管麻醉高级研修班学习,2013年6月至9月,意大利Siena大学附属医院进修心胸血管麻醉及重症监护。2003年始在广东省人民医院麻醉科工作。2013年任广东省人民医院麻醉科主任,2014年批准为硕士研究生指导教师,2018年获批博士研究生导师。目前为《中华麻醉学杂志》、《临床麻醉学杂志》等的通讯编委,《国际麻醉与复苏杂志》及《麻醉安全与质控》编委。现任中华医学会麻醉学会的青年会副主任委员。


作者投稿心得


仔细阅读各相关SCI杂志的稿约,选择适合的目标杂志。The Journal of thoracic and cardiovascular surgery主要发表心脏和心血管外科系统的相关研究,关注临床研究方面的研究。本次研究是前瞻性研究,涉及纳入人群为行心脏手术的患者,关注点为这些人群的认知功能,与该杂志的收稿要求十分吻合。因此,论文写作完毕后即将该杂志作为目标杂志进行投稿。投稿后1个月左右便收到该杂志大修的建议。按照大修意见进行了进半年时间的修改,最后被顺利接收。


研究中遇到的主要问题有三方面:第一,部分患者不配合完成神经心理学量表的测评,特别是手术后的测评,因为患者正处在术后早期恢复阶段,受到疼痛等的影响使得量表测评难度增加。第二,本研究需要采集患者术前1天、术后第1天、2天和7天的静脉血液,由于采集血液样本次数较多,受到部分患者或家属的排斥、甚至拒绝。通过与患者本人或家属充分沟通,获取理解后完成了相应量表的检测和标本的采集。本研究患者的招募耗时1年,从106例符合初筛标准的患者中纳入95例患者进行研究。由于计划外的停手术、术中、术后死亡、提前标本未采集完成就出院以及患者术后发生了其他精神疾病,导致只有80例患者完成最终研究。第三,本研究中,GDNF的检测是采用ELISA双复孔检测方法。检测结果显示,部分样本两个复孔的试验结果差异较大,分析其原因可能是试验过程操作不当,也可能是由于体外循环手术患者术后血液稀释所致。为了克服该困难,本试验的每一纳入患者的每个时间点都留有足够多的样本量,以便在出现极端试验结果时进行复查。


文章发表后的数月,由包括“British Journal of Anaesthesia”在内的6个麻醉及相关顶级期刊发表了关于“与麻醉和手术相关的认知改变更名的建议”(Recommendations for the nomenclature of cognitive change associated with anaesthesia and surgery—2018)。该建议提出既往采用POCD命名进行围术期认知功能研究的不足、术后认知诊断与临床诊断标准脱节,建议以“perioperative neurocognitive disorders,PND”替代POCD,中文译为“围术期认知障碍”。提醒广大从事认知研究的科研工作者:POCD的随访时间由术前、术后1周、术后1个月,更改为术前、术后1个月、术后1年;POCD为了疾病,病名和DSM-V里的命名一致,是PND的一个过程疾病;根据现在的诊断标准,术后神经认知障碍的检出率可能会比按照之前的诊断标准要低;诊断量表不统一仍然是研究中存在的问题。该建议的提出给我们团队带来了更多机遇和挑战,及时调整临床及基础研究方案,方能把握国际发展趋势。


通信作者



朱涛,医学博士学位。1987年考入苏州医学院医疗系,1992年7月获医学学士学位。同年考取中国医学科学院中国协和医科大学攻读学硕士学位。1994年12月获医学硕士学位。研究生毕业后在北京阜外心血管病医院麻醉科工作,1997年于中国医学科学院中国协和医科大学攻读医学博士学位,进行麻醉信息系统的研究。2000年7月获医学博士学位。2000年4月至2001年4月赴新加坡中央医院麻醉科进修临床麻醉;2001年6月进入四川大学华西临床医学院博士后流动站,继续从事临床麻醉和计算机运用方面的研究,2003年出站并在四川大学华西医院麻醉担任主治医师,同年,晋升为副主任医师。2004年批准为硕士研究生指导教师,2006年9月至2007年9月赴加拿大多伦多大学多伦多总医院麻醉科进修学习肝移植手术麻醉。2008年晋升为主任医师。2010年批准为博士研究生指导教师。目前主要从事普外科手术和肝移植手术的麻醉。负责医学院五年制本科和七年制医学专业学生的麻醉和复苏、休克、麻醉药理等的教学。现为《中华医学英文版》、《中华麻醉学杂志》、《临床麻醉学杂志》等的通讯编委,《麻醉设备学》副主编,麻醉学专科医师规范化培训教程《麻醉学基础》副主编。担任中华麻醉学会常委、中国医师协会麻醉学分会常委、四川省医师协会麻醉学医师分会前任会长以及中华麻醉学会的前任青年委员会副主任委员。四川省第十一批学术和技术带头人。中国医学科学院创新单元主任,作为负责人承担国家重点研发计划1项、国家自然科学基金3项。


第一作者



段晓霞,医学博士。2004年大学本科毕业于泸州医学院麻醉学专业,之后在泸州医学院附属医院麻醉科从事临床工作,并于2016年晋升为副教授,2019年获批硕士生导师。2009年全脱产攻读硕士研究生,并于2012年按时毕业获得硕士学位。于2015年9月攻读四川大学华西医院麻醉学在职博士,在导师朱涛的指导下进行POCD相关课题的研究。在读博期间,认真并按时完成博士学位课题“心脏瓣膜置换术患者胶质源性神经营养因子与术后认知功能障碍相关性研究”,完成该篇论文的撰写。


团队简介

朱涛教授带领的团队长期从事围术期管理的质量优化,其中老年围术期质量改善是其研究重点,目前主持“主动健康与老龄化科技应对”国家重点研发计划项目1项(2361万元)及多项国家自然科学基金,并发表SCI文章45余篇。团队在老年患者POCD领域临床及基础研究,拥有从事动物模型设计建立、分子机制研究及临床试验患者生物标志物筛查的跨学科多领域研究人员,其中包括3名正高、6名副高、5名专职博士后,已培养博士及硕士研究生共10余人次。团队旨在研究POCD发生的关键调控因素及机制通路,致力于寻找预测其发生发展的生物学标志物,探索其治疗新策略,造福更多手术麻醉患者,提高其预后及生活质量。


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本文编辑:张世雯

本文排版:陈红梅 张洪雪

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