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四川大学华西医院中西医结合科夏庆教授团队:器官衰竭持续时间影响重症急性胰腺炎患者病死率

四川大学华西医院中西医结合科夏庆教授团队于2019年2月11日在Gut(影响因子 17.943)发表Research Letter “Duration of Organ Failure Impacts Mortality in Acute Pancreatitis” (点击下方二维码即可阅读原文)。



急性胰腺炎(AP)是最常见的消化疾病之一,是由胆源性、酒精和高脂血症等病因引起胰酶过早激活导致胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎症反应。AP发病急、进展迅速,合并持续性器官功能衰竭患者为重症AP(SAP),病死率大于30%,造成巨大的社会和医疗负担。长期以来,业界学者大多认为SAP患者发生器官衰竭及病死率具有两个高峰期:早期(第一周内)持续性全身炎症反应综合征;晚期(第二周及以后)感染性胰腺坏死导致持续性器官衰竭,最终引起不可逆性多器官衰竭和死亡。通常早期暴发性器官衰竭患者的病死率高于晚期发生器官衰竭的患者;合并感染性胰腺坏死的患者病死率高于单纯发生器官衰竭的患者。荷兰胰腺研究团队最近研究结果对目前的理解提出了挑战,其研究结果显示SAP发生器官衰竭和病死率仅存在早期单高峰,且器官衰竭的发生时间和持续时间与病死率不相关。


华西医院为全球最大的单体AP治病中心(图1)。夏庆教授团队通过分析四川大学华西医院2145例AP患者的临床大数据,结果显示其中469例SAP病死率仅为19.6%,显著低于国际水平,并结合前瞻性多中心(英国利物浦大学皇家医院、西班牙圣地亚哥-德-孔波斯特拉大学医院和四川大学华西医院)的939例AP患者临床资料,进一步探讨了SAP患者持续性器官功能衰竭(发生时间、持续时间和类型)、感染性胰腺坏死与病死率之间的关系。结果显示,SAP患者不同类型器官功能衰竭(包括呼吸、心血管和肾功能衰竭)的发病率均在第一周达到高峰,且疾病发生前2周存在一个死亡高峰,随后病死率趋于稳定(图2)。结果与荷兰团队提出的持续性器官功能衰竭和病死率单高峰一致,同时验证了荷兰研究提出的器官衰竭发生的时间或感染性胰腺坏死的存在与否对病死率没有显著影响,但不同于荷兰数据,本文研究结果显示,器官衰竭持续时间与病死率呈正相关。基于以上研究结果,本文研究团队提出SAP治疗窗口期应该前移,器官衰竭持续时间应该作为重要的临床终点评价指标,缩短器官功能衰竭持续时间对降低病死率至关重要。


另外,夏庆教授团队近期在AP诊断、预测和治疗等多方面取得研究进展。结合我国高甘油三酯血症性AP发病率攀升现状,新近研究已建立华西诊断标准,对甘油三酯水平进行分级以协助预测SAP[HPB(Oxford) 2019 Mar 15. doi: 10.1016/j.hpb.2019.01.015];AP早期液体复苏研究发现目前尚无能显著区分AP患者有无液体反应的生物标志物,入院后6~8 h出现液体反应不良的患者病情更重,补充更多液体无法使其获益反而可能加重病情[HPB(Oxford) 2018;20(11):1082-1091],早期快速的液体治疗和血液浓缩增加AP患者的持续器官功能衰竭发生风险,亟需确立新的手段指导液体复苏;开展循证医学研究发现胰外分泌功能障碍在AP急性期和出院后普遍存在且与病情严重程度相关,但其检测和治疗在AP病程中显著不够[Dig Dis Sci 2019;64(7):1985-2005];2016年新英格兰AP综述作者——Chris E. Forsmark教授在该研究的述评中高度赞扬了此项工作,并战略性地提出在华西已建立成熟的生物库平台开展组学应用将促进未来AP实施精准医学的创新模式(Precis Clin Med doi: 10.1093/pcmedi/pbz010)。夏庆教授团队受邀在国际顶级的胰腺疾病国际学术大会PancreasFest作大会报告,全面总结中西医结合治疗AP的临床研究成果和高脂血症性AP基因组学的研究前景及进展。 


以中西医结合治疗为主导,多学科交叉的综合救治方式,势必有效降低SAP病死率,减轻社会经济负担。


图1 华西医院急性胰腺炎收治情况


图2 急性胰腺炎患者 A. 病死率随时间变化图;B. 持续性器官衰竭的患病率


专家点评


Georgios I Papachristou教授A rigorous characterization of the natural history of acute pancreatitis (AP) has long been missing in the pancreatology literature, and international collaborative efforts have only recently been made to address this gap1-3. Specifically, a precise mortality curve in AP had not been characterized4-6. Proponents of a biphasic curve suggested that there are two peaks in mortality during AP – first peak occurring during the first week, mediated by a severe systemic inflammatory response syndrome with organ failure, and a second peak occurring after the first week due to infected necrosis4. Some suggested a higher mortality during the late phase (i.e. after the first week), while some suggested a higher mortality during the early phase7-9. Another controversial area had been the prognostic significance of duration of organ failure and infected pancreatic necrosis4, 10, 11. In this context, Shi et al.’s collaborative effort has added great clarity3. In their letter to the editor, published in the February 2019 issue of Gut journal, they reported the findings of a large observational study that included 3084 patients with AP (2145 retrospective, 939 prospective). 


The main findings in their study were: 1. Majority of the deaths in AP occurred within the first 2 weeks of disease onset 2. Number of failing organs was directly proportional to mortality rate 3. Longer duration of organ failure was associated with higher mortality 4. Infected necrosis did not increase mortality in patients with persistent organ failure. 


Shi et al.’s data corroborates findings of the study from Schepers et al. from the Dutch Pancreatitis Study group11. Shi et al. confirmed that there is a single peak in mortality, majority of which occurs within 2 weeks of disease onset. Similar to Schepers et al.’s findings, infected necrosis did not bear a prognostic significance in AP patients with persistent organ failure. In contrast to the Schepers et al., who did not find an association between duration of organ failure and mortality, duration of persistent organ failure was prognostically significant in Shi et al.’s study. Additionally, Shi et al.’s findings address gaps that were not addressed due to Schepers et al.’s study design and lack of power. They included all comers with AP, in contrast to Scheper et al.’s, who exclusively included patients with necrotizing pancreatitis. This all-inclusive approach to patient enrollment makes their findings more generalizable because necrotizing pancreatitis make up only 20-30% of all AP patients3, 6, 12. With their large cohort size, they were also able to examine the prognostic impact of number of failing organs, and they found the number of failing organs was directly proportional to mortality rate. 


In many regards, Shi et al.’s study is a much-needed addition to the AP literature, and has greatly added to the current understanding of AP’s natural history, and determinants of AP mortality.

参考文献

1.Lee PJ, Papachristou GI. New insights into acute pancreatitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2019, 16: 479-496.

2.Papachristou GI, Machicado JD, Stevens T, et al. Acute pancreatitis patient registry to examine novel therapies in clinical experience (APPRENTICE): an international, multicenter consortium for the study of acute pancreatitis. Ann Gastroenterol, 2017, 30: 106-113.

3.Shi N, Liu T, de la Iglesia-Garcia D, et al. Duration of organ failure impacts mortality in acute pancreatitis. Gut 2019. doi: 10.1136/gutjnl-2019-318241.

4.Banks PA, Bollen TL, Dervenis C, et al. Classification of acute pancreatitis--2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus. Gut, 2013, 62: 102-11.

5.Bradley EL, 3rd, Dexter ND. Management of severe acute pancreatitis: a surgical odyssey. Ann Surg, 2010, 251: 6-17.

6.Petrov MS, Shanbhag S, Chakraborty M, et al. Organ failure and infection of pancreatic necrosis as determinants of mortality in patients with acute pancreatitis. Gastroenterology, 2010, 139: 813-820.

7.Buter A, Imrie CW, Carter CR, et al. Dynamic nature of early organ dysfunction determines outcome in acute pancreatitis. Br J Surg, 2002, 89: 298-302.

8.Carnovale A, Rabitti PG, Manes G, et al. Mortality in acute pancreatitis: is it an early or a late event? JOP, 2005, 6: 438-444.

9.Mofidi R, Duff MD, Wigmore SJ, et al. Association between early systemic inflammatory response, severity of multiorgan dysfunction and death in acute pancreatitis. Br J Surg, 2006, 93: 738-744.

10.Petrov MS, Windsor JA. Classification of the severity of acute pancreatitis: how many categories make sense? Am J Gastroenterol, 2010, 105: 74-76.

11.Schepers NJ, Bakker OJ, Besselink MG, et al. Impact of characteristics of organ failure and infected necrosis on mortality in necrotising pancreatitis. Gut,  2019, 68: 1044-1051.

12.Sternby H, Bolado F, Canaval-Zuleta HJ, et al. Determinants of severity in acute pancreatitis: a nation-wide multicenter prospective cohort study. Ann Surg, 2019, 270: 348-355.



Georgios I Papachristou教授,俄亥俄州立大学医学院医学和药理学教授(由Samuel T. 和 Lois Felts Mercer博士授予)。主要从事胰胆疾病研究并拥有最先进的ERCP和内镜超声(EUS)技术,并且是俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心的高级内窥镜检查主任。他还担任俄亥俄州立大学健康系统门诊内窥镜检查中心的医疗主任。Papachristou教授负责多项机构研究和多中心合作且指导了一个转化研究实验室,专注于急性胰腺炎的免疫学和治疗研究,获得多项国家卫生研究院,国防部和工业部等研究经费。他目前是俄亥俄州立大学医学院医学系跨国研究副主席。Papachristou博士是美国胃肠内镜学会(FASGE),美国胃肠病学会(FACG)和美国胃肠病学协会(AGAF)的研究员,并在所有主要胃肠道专业组织机构的科学委员会任职。作为主要负责人参与多个急性胰腺炎国际临床实践指南修订,发表100多篇SCI论文,其代表性学术论著发表在Gastroenterology、GutAm J Gastroenterol等业内顶级杂志及Nature Reviews、Nature Genetics等顶级期刊。


作者投稿心得


Gut是胃肠病学和肝病学领域的顶级国际期刊,该杂志提供胃肠病学和肝病学领域最新、最权威且具有临床导向性的报道。此次投稿针对国际权威胰腺临床团队——荷兰团队的最新研究,结合三大胰腺中心数据,对荷兰团队研究结果进行外部验证和部分颠覆。投稿前对荷兰团队文章进行深入的研究,掌握核心思想,延展学习相应权威文献,并针对文章主要结论对华西高质量大数据进行分析,反复核实自己的数据和图表结果后投稿,审稿人高度肯定我们的数据质量并全部一次性接收我们的稿件内容。结合团队近10多年来的国际声誉以及高质量的大数据,最终使得我们成功命中我专业顶级期刊。


共同通信作者



夏庆,四川大学华西临床医学院/华西医院中西医结合科主任医师/教授、博导,中西医结合科主任,学科和学术带头人。任中国中西医结合学会常务理事,中国中西医结合学会普通外科专业委员会副主任委员,教育部高等学校中西医结合类专业教学指导委员会委员,中华中医药学会综合医院中医药工作委员会副主任委员,世界中医药联合会综合医院中医药工作委员会副会长,中国医师协会中西医结合医师分会综合医院委员会副主委。长期从事重症急性胰腺炎的基础和临床研究,牵头制定并不断优化重症急性胰腺炎诊疗方案,使该病病死率和手术率大幅降低,取得“国内领先、国际先进”的疗效水平,成为国内最大的急性胰腺炎治疗中心和中医药治疗危急重症的典范。获得三部委重大疑难疾病中西医结合临床协作、国家中医药管理局项目、科技部中国-新西兰政府间科研项目、国家自然科学基金等重大项目,目前在研经费5千余万元。担任主编、副主编出版著作5部。发表急性胰腺炎相关论文130余篇,其中SCI收录80余篇。获得四川省科技进步一等奖、中华医学科技进步二等奖、四川省教学成果三等奖、中国中西医结合学会科技进步二等奖两项。培养博、硕士研究生50余名。被评为四川省学术和技术带头人,四川省卫生技术领军人才,四川省名中医,四川省有突出贡献的优秀专家。


共同通信作者



黄伟,研究员,四川大学华西一层次引进人才。现任四川大学华西医院临床研究管理部生物样本库科长,中西医结合研究室执行主任,转化医学国家重大科技基础设施(四川)生物样本与生物信息平台负责人,中国研究型医院学会临床数据与样本资源库专业委员会信息学组副组长,四川大学疾病分子网络前沿科学中心研究员,华西-利物浦生物医学研究中心秘书长,四川省特聘专家-引进海内外高层次人才“千人计划”,中华医学会医学细胞生物学分会青年委员,四川大学“校百人”计划,四川大学优秀科技人才,担任PanCreAisa委员,International Pancreas Study Group秘书。黄伟研究员一直围绕针对制约急性胰腺炎疗效提升的关键临床问题开展研究,主要工作涵盖发病机制、药物治疗靶点、病情早期预测和新型治疗手段,多次受邀作国际胰腺特邀报告,申请受理专利1项,发表关于胰腺疾病SCI论文70余篇,包括以第一或通讯作者4篇Gut(IF=17.943),论文总引用>1000次,H指数18。主持国际自然科学基金面上项目1项,以第一主研参加多个国际合作和国家重大研发项目研究基金。系Frontiers of Physiology客座编辑和Cell Death and DiseasesPancreasPancreatology等杂志的审稿人。


共同第一作者



石娜,医学博士,助理研究员,在站博士后,四川大学华西医院中西医结合研究室。主要研究方向为重症急性胰腺炎与急腹症的基础与临床研究。以第一作者/共同第一作者发表SCI论文4篇,国际学术会议口头发言1次,大会摘要3篇,并获会议Travel Award 2次。Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine等杂志审稿人。参与多项国际自然科学基金面上项目和青年基金。


共同第一作者



刘婷婷,医学博士,助理研究员,四川大学华西医院中西医结合研究室负责人。于2011年5月于英国利物浦大学攻读博士学位,师从于全球顶级凝血和危重疾病专家Cheng-Hock Toh 教授,从事组蛋白毒性与危急重症的研究,并于2012年获得英国国家健康研究所(NIHR)生物医学中心Fellowship奖学金。于2017 年4 月回国,现为四川大学华西医院中西医结合研究室助理研究员。近年来发表与危重疾病相关SCI 论文5篇,大会摘要6篇。曾获欧洲胰腺病俱乐部青年研究者奖(2015)。参与NIHR生物医学中心课题(NIHR BRF 2011-026)。主持国际自然科学基金青年基金1项,参与多项国家自然科学基金面上项目。


团队简介


夏庆教授急性胰腺炎研究团队


夏庆教授团队目前包括2名正高、4名副高、7名中级、4名博士后和在读研究生14人。在多项国际合作项目、国家级和省部级等科研项目支持下,致力于急性胰腺炎发病机制、中药疗效机制、疾病风险预判、中药疗效的循证证据、基于急性胰腺炎临床数据库和生物标本数据库的基础、应用基础及多组学结合研究。搭建了急性胰腺炎临床数据库和生物标本库资源、临床研究室基础科研平台、学术交流、国际合作的综合平台,积极探索多学科交叉合作及转化医学研究。与国际一流胰腺病学研究团队——英国利物浦大学胰腺生化研究中心、新西兰奥克兰大学胰腺中心、西班牙圣地亚哥-德-孔波斯特拉大学胰腺中心、波兰雅盖隆大学胰腺中心、约翰霍普金斯医院胰腺中心、梅奥诊所胰腺中心、美国加州大学洛杉矶分校和美国匹兹堡大学胰腺中心等就合作研究、人才培养方面建立了长期稳定的合作交流关系,研究成果和团队建设得到国际学术界的关注。团队已培养四川省特聘专家-引进海内外高层次人才1名,英国牛顿奖学金博士后1名,海外博士及联合培养数名。团队成员多次获得国际重要学术会议特邀报告、口头汇报及壁报等展示机会。近5年围绕急性胰腺炎发病机制和新药(中医药)临床前研发、病情分型和预测以及治疗的研究在国际学术刊物发表论文>80篇。其中在GutCritical Care MedicineBritish Journal of SurgeryCell Death and DiseasesJournal of Ethnopharmacology等消化、外科、分子生物学和中医药高质量国际期刊上共发表文献8篇。


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本文编辑:朱 敏

本文排版:陈红梅 张洪雪



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