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四川大学华西医院麻醉科蒋若天研究员团队:发育期长时间全身麻醉药暴露下星形胶质细胞功能障碍导致异常突触形成和社交功能障碍

四川大学华西医院麻醉科蒋若天团队于2019年8月在PLoS Biology(影响因子:8.386)发表文章“Astroglial dysfunctions drive aberrant synaptogenesis and social behavioral deficits in mice with neonatal exposure to lengthy general anesthesia”(长按下文二维码即可阅读原文)。




全球每年有数百万婴幼儿接受全身麻醉,前期回顾性队列研究和临床前研究均提示发育期个体接受长时间或反复全麻药物暴露将影响神经系统发育。基于此,在2016年,美国食品药品监督管理局(FDA)发布警告:3岁以下婴幼儿或妊娠晚期孕妇需谨慎接受长时间或重复性的全麻(以及镇静)药物暴露(https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm532356.htm)。近年来发表的高质量的临床研究GAS, PANDA以及MASK研究提示短时间单次麻醉暴露不会影响儿童大脑发育,但同时MASK研究也发现反复多次麻醉暴露将影响儿童神经系统发育。然而,关于全身麻醉药导致的神经发育异常的背后机制尚不明确。星形胶质细胞是哺乳动物脑内数量第二多的胶质细胞,参与调节突触的形成、修剪和功能以及调节胞外神经递质和离子稳态等。然而,全身麻醉药物是否影响发育期星形胶质细胞的结构和功能,进而导致神经环路发育异常尚未可知。


研究人员首先利用单细胞荧光标记及3D形态重建等技术,证实了长时间七氟烷(Sevoflurane, Sevo)暴露引起发育期小鼠感觉皮层内星形胶质细胞精细形态缺失。其后,用连续块面扫描电镜(SBF-SEM)对星形胶质细胞和突触进行了3D重构,发现Sevo抑制了星形胶质细胞-神经元空间联系的形成。研究还发现,Sevo导致小鼠感觉皮层内未成熟突触密度增加,但AMPA受体介导的兴奋性突触传递功能下降,且引起了小鼠在青春期的社交障碍。


Sevo导致的星形胶质细胞形态缺失与神经元的发育异常是否存在因果关系?


为了回答这个问题,首先需要探究Sevo导致星形胶质细胞形态缺失的机制。由于星形胶质细胞的多种生理功能都受胞内钙的调控,为此,研究人员进行了星形胶质细胞钙成像,发现Sevo能够抑制星形胶质细胞的钙信号,包括自发钙信号、激发钙信号和基础钙水平。同时发现钙下游与星形胶质细胞形态相关的蛋白Ezrin在发育期富集在星形胶质细胞精细分支内,而长时间Sevo暴露导致Ezrin表达下调。为了探究星形胶质细胞胞内Ca2+—Ezrin—形态之间的关系,研究人员通过螯合星形胶质细胞的胞内Ca2+,或利用AAV病毒介导的RNA干扰技术下调星形胶质细胞的Ezrin表达,二者均能模拟Sevo介导的星形胶质细胞形态缺失,阐明了Ezrin是调控星形胶质细胞形态发育的重要分子。最后,通过上调发育期小鼠脑皮质的Ezrin表达,不仅恢复了Sevo引起的星形胶质细胞和突触发育异常,还纠正了Sevo介导的社交障碍。


该研究证实了星形胶质细胞是全身麻醉药物介导发育期神经毒性的关键靶点,阐明了星形胶质细胞形态的完整性是调控突触发育和神经行为的重要机制(图1)。


图1 研究机制图


专家点评


谢仲淙教授:吸入麻醉药长时间暴露导致发育脑神经行为缺陷的机制是近年来的研究热点。 Ruotian Jiang 研究团队结合钙离子成像技术、突触形态三维重建技术以及小鼠遗传学技术,证实新生小鼠接受长时间全身麻醉暴露会引起星形胶质细胞功能障碍,进而导致神经元功能障碍和社交行为缺陷,并揭示了一种与肌动蛋白结合的膜结合蛋白——Ezrin 蛋白在这一过程中的关键作用。研究发现,七氟烷通过影响星形胶质细胞Ca2+稳态,下调 Ezrin 蛋白表达,从而对星形胶质细胞的形态发生造成负性影响,并进一步导致小鼠社交行为缺陷。此项研究设计新颖,逻辑严密,详细地研究了 Ezrin 蛋白在七氟烷暴露导致的星形胶质细胞发育缺陷中的关键作用,为后续针对Ezrin蛋白研发相应药物,以预防吸入麻醉药对星形胶质细胞的毒性作用,提供了研究基础。蒋教授团队的发现是发育大脑麻醉毒性(Developmental Anesthesia Neurotoxicity)领域里很重要的发现之一。



谢仲淙,医学博士,药理学博士,哈佛大学荣誉硕士。哈佛大学麻醉学教授,哈佛大学Henry Knowles Beecher冠名麻醉学教授,哈佛医学院附属麻省总医院老年麻醉研究室主任。


作者投稿心得


本研究课题实验设计过程中一直与临床医生反复讨论并结合基础实验研究手段,是临床与基础研究相结合的一个典型例子。麻醉发育期毒性是麻醉学比较关注的一个科学问题,经过讨论后结合课题组的优势实验手段开展研究。研究过程中我们通过合作取长补短,充分利用平台、医院及学校的资源,并且积极与外单位合作的机会。整个课题得到了国内外几个高校实验室的大力支持。


麻醉学科在神经科学领域相对是小众研究领域,作者们的初衷是希望该研究发表在有普遍影响力的综合性期刊。经过调研,我们选择了PLoS Biology。选择理由是因为该杂志在本领域前期有过一篇比较有影响力的论文,而且该杂志的研究内容覆盖整个生物学领域,具有很广的读者群和影响力。第一次文章返修回来后意见比较肯定,但也提出了很多的问题,经过6个月的补实验,文章再次修回后很快被接收。


通信作者



蒋若天,博士,正高级研究员,硕士生导师。法国斯特拉斯堡大学/法国国家科研中心(UDS/CNRS)分子神经生物学博士,美国加州大学洛杉矶(UCLA)博士后。2016年以一层次引进人才方式全职回国在四川大学华西医院转化神经科学中心从事科研工作,四川省“千人计划”高层次引进人才。主要研究领域:胶质细胞与钾离子通道的神经生物学。重点关注神经环路发育以及疼痛、抑郁等疾病动物模型中的分子和细胞机制以及临床转化研究。主要手段包括膜片钳电生理、基于遗传编码探针多光子成像、生物化学、AAV病毒介导的基因编辑、化学小分子探针、老鼠疾病模型等。以第一作者或通讯作者在Sci Transl Med (in press), PLOS Biology PNAS, EMBO J, J Neurosci, J Biol Chem, Brit J Pharmacol等国际顶尖杂志上发表论文10余篇,并受邀为国际顶级杂志Trends in Biochemical SciencesChemical Reviews撰写综述文章。


共同第一作者



周斌,麻醉学博士,助理研究员。本科毕业于中南大学湘雅医学院,于四川大学华西临床医学院获得麻醉学硕士及博士学位,师从左云霞教授, 现进入四川大学华西医院专职博士后岗位,以第一作者及共同第一作者发表SCI论文2篇。


共同第一作者



陈玲敏,麻醉学博士,助理研究员。2013年毕业于四川大学华西临床医学院,获得临床医学学士学位;2019年毕业于四川大学华西临床医学院,获得麻醉学博士学位,师从刘进教授,现进入医院专职博士后岗位。以第一作者或共同第一作者发表SCI论文5篇。



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本文编辑:张 洋

本文排版:陈红梅 张洪雪

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