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四川大学华西医院肾脏内科苏白海教授团队:载肝素的自抗凝纤维素微球在血液灌流清除低密度脂蛋白中的应用

四川大学华西医院肾脏内科苏白海教授团队于2018年8月29日在Carbohydrate Polymers在线发表文章“A mussel-Inspired approach towards heparin-immobilized cellulose gel beads for selective removal of low density lipoprotein from whole blood”(影响因子6.044)(长按下方二维码即可阅读原文)。




心血管疾病是导致中国城乡居民死亡的最主要原因。低密度脂蛋白胆固醇水平过高是公认的心血管疾病最大危险因素。降低低密度脂蛋白浓度可有效预防心血管事件发生,改善患者预后。然而,家族性高胆固醇血症患者及无法耐受高剂量他汀治疗的患者在接受常规降脂药物治疗后其血脂水平控制欠佳。我们需要新的降脂治疗方法(如血脂净化治疗)使顽固性高胆固醇血症患者的血脂控制达标。临床现有的血脂净化治疗主要通过血浆灌流从人体中清除低密度脂蛋白,不仅治疗时需要抗凝剂保证管路通畅,且这些技术在中国因技术复杂和价格昂贵等原因并未广泛开展。如何高效、安全地从全血中通过血液灌流直接清除低密度脂蛋白,提高我国顽固性高胆固醇血症患者血脂控制率?这一难题在血液净化领域长期未被解决


该领域的前期研究表明肝素是低密度脂蛋白吸附良好的配基,可通过特异性结合位点及静电作用从血浆中选择性地吸附低密度脂蛋白。但截至目前,尚无直接将肝素基的生物材料直接用于血液灌流吸附脂蛋白的研究。


苏白海教授团队经过长达两年的研究,结合血液净化及高分子化学等多学科技术,利用贻贝仿生法成功将肝素共价接枝在纤维素微球表面,研发出具有自抗凝特性的载肝素的纤维素微球(HeTaCe),并通过静态吸附模型及动态血液灌流模型进一步验证了其在全血中对低密度脂蛋白的吸附性能。此外,该团队还采用不同生物相容性评价方法系统地考察了HeTaCe与血液接触后对血细胞、凝血时间、补体激活水平等指标的影响,从而验证这一新型血液接触材料具有良好的生物相容性和血液灌流的安全性。


本研究结果表明HeTaCe具有良好的生物相容性,治疗时不会引起异常的溶血、白细胞下降及血小板下降;同时HeTaCe可显著延长血液凝血时间,与血液接触后可引起血液自抗凝(凝血时间超检测上限),从而实现血液灌流时体外管路的局部抗凝,见图1。结合前期的研究成果(Zhao W, Liu Q, Zhang X, et al. Rationally designed magnetic nanoparticles as anticoagulants for blood purification. Colloids and surfaces. B, Biointerfaces. 2018; 164:316-323.),本团队认为,具有局部抗凝特性的HeTaCe在将来应用于血液灌流时可以减少甚至避免抗凝剂的使用,在很大程度上降低患者血液净化时因抗凝治疗带来的出血风险。



图1 HeTaCe在局部可通过与凝血因子作用影响血液的凝血时间


另外,该研究还发现HeTaCe具有优异的低密度脂蛋白吸附性能:在静态吸附模型中,HeTaCe可特异性地清除高脂血症患者血浆中的低密度脂蛋白,清除率高达48.3%(低密度脂蛋白初始浓度14 mmol/L),吸附能力为79.1 mg/g;在动态血液灌流模型中,HeTaCe则可选择性地从全血中吸附低密度脂蛋白,吸附能力为48.8 mg/g,远高于这一研究领域其他的低密度脂蛋白吸附剂,而对高密度脂蛋白吸附甚少,见图2。HeTaCe对低密度脂蛋白的高效及选择性吸附完美契合了临床血脂净化治疗的真实需求,有利于帮助顽固性高胆固醇血症患者更好地控制血脂。



图2 HeTaCe可选择性地从血浆或全血中吸附低密度脂蛋白;不同HeTaCe对低密度脂蛋白的吸附结果(a:HeTaCe静态吸附LDL的清除率;b:HeTaCe静态吸附LDL的吸附容量;c:模拟血液灌流柱模型的数字照片;d:He10Ta1Ce在全血中动态吸附LDL时LDL及HDL浓度变化曲线)



专家点评


陈玉成教授:苏白海教授团队围绕如何有效、简单、安全地降低低密度脂蛋白浓度,对低密度脂蛋白吸附器HeTaCe进行深入研究。该研究发现基于自抗凝特性的HeTaCe的血液净化系统可以降低低密度脂蛋白和减少抗凝剂使用,有助于降低血液净化出血风险,有望提高顽固性高胆固醇血症患者血脂控制率。本文充分诠释了临床需求是医学科学研究问题的重要源泉,作为临床医生,需要从临床实践中提炼科学问题,并依托多学科协作,设计解决问题的创新方法。本研究是医工结合开发新型医用材料并回到临床验证的代表性模式,不仅具有重要的临床意义,同时本文所体现的创新研究模式值得学习及推广。



陈玉成,主任医师/教授,医学博士,大内科副主任,四川大学华西医院心内科教授/主任医师,博士生导师,四川省学术技术带头人,四川省卫计委学术技术带头人,美国心脏病学会专家会员(FACC),美国心脏磁共振协会会员(FSMCR)。2001年毕业于四川大学华西临床医学院七年制专业,获临床医学硕士学位,2009年获四川大学华西临床医学院心血管内科博士学位。毕业后一直工作于四川大学华西医院心内科,现任博士生导师,共培养博士生5 名,硕士生12 名。于2010年10月~2011年10月受国家留学基金委资助赴美国哈佛大学医学院Brigham and Women’s Hospital心血管科进修心血管磁共振临床诊断及研究。在心血管疾病磁共振影像诊断,结构性心脏病介入诊断及治疗,疑难及罕见心血管疾病诊断中具有丰富的临床经验。


作者投稿心得


本研究立足于血液净化及生物医学工程两个交叉学科的不同背景,文章撰写过程中主要从临床问题引入研究设计思路,着重强调研究成果的临床意义和不同临床运用场景,应用恰当方法系统地证实研究设想,并通过图表生动形象地向读者展示重要研究结果。作为医工结合交叉学科的产物,本文投稿时面临了不同于往常的困难,如来自特定专业背景的审稿人可能无法完全理解论文中细节的实验设计,故我们在修回稿件时更加详细直观地介绍这些问题及其中内在逻辑。


作者介绍


该论文的第一通讯作者为四川大学华西医院肾脏内科苏白海教授。论文共同通讯作者为四川大学高分子科学与工程学院赵长生教授。苏白海教授团队硕士生李育霈与博士生韩梅为文章的共同第一作者。


通信作者



苏白海,四川大学华西临床医学院主任医师/教授/博导,四川大学华西医院肾脏科副主任,中国研究型医院肾脏病分会全国委员,中国医院协会血液净化分会全国委员,四川省医学会肾脏病专委会常委,四川省学术带头人后备人选,四川省卫计委学术技术带头人。长期担任临床医学导论教学工作,注重对学生医学人文和从医兴趣的培养,利用自身成长经历、医工结合实践引导医学生树立科技创新、产业报国梦想。负责国家十三五重点研发计划等国家及省部级课题8项,参编著作6部,发表文章50余篇,获国家发明专利2项,指导学生获得2017年国家级“互联网+”双创比赛金奖。获得“四川大学青年骨干教师”、“学生心目中最喜爱教师”等多项荣誉。


第一作者



李育霈,四川大学华西临床医学院内科学(肾脏)专业在读硕士,主要研究方向为医用生物材料研发及评价,发表SCI论文7篇(第一作者1篇),在包括ASN Kidney Week 2018及ERA-EDTA 2019等国内外学术会议以第一作者发表会议论文6篇。




团队简介




苏白海教授团队


苏白海教授团队主要研究方向为医用血液净化材料研发、急性肾损伤及慢性肾脏病-矿物质骨代谢紊乱等相关领域的临床及基础研究,拥有从事前期生物材料设计与研发、中期动物实验安全性与有效性验证及后期临床试验评价的多领域跨学科全方位的研究人员(其中包括1名主治医师及7名在读博士硕士),现已参与并完成三个血液透析(灌流)器的转化上市。团队旨在根据临床对血液净化方式变革的迫切需求,针对不同疾病具体实际研发并转化新型血液净化材料,致力于全球领先的穿戴式人工肾的研发,以期推动全球范围内血液净化材料创新及成果产业化转化再上新台阶,通过科技创新造福人类健康事业。



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本文编辑:蔡羽嘉

本文排版:陈红梅 张洪雪

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