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四川大学华西医院神经内科周东教授团队:团队合作助力癫痫管理,诊疗问题涌现仍待解决

四川大学华西医院周东团队于2019年2月在Nature Reviews Neurology上发表癫痫年度综述“Teamwork aids management and raises new issues in epilepsy”(影响因子21.155)(长按下方二维码即可阅读原文)。


一项关于新诊断癫痫患者的纵向观察队列显示,近年来新型抗癫痫药物(AEDs)的使用并未改善癫痫患者的远期预后。苔藓细胞——在海马兴奋网络中起到重要作用的神经元,可能是未来癫痫治疗方式的新靶点。一项针对颞叶内侧癫痫(MTLE)患者立体定向外科治疗和前颞叶切除手术疗效的随机对照研究显示,在特定患者中立体定向外科治疗是可行的替代方式。可以检测父母嵌合情况的新兴基因测序方式使已有“新发致病突变”导致癫痫性脑病的患儿父母能够获得更精准的遗传咨询。一项流行病学研究发现癫痫猝死(SUDEP)在患儿中的风险与成年患者相当,提示癫痫患儿的猝死风险较既往数据更高。




虽然在过去二十年间陆续上市的新一代AEDs拓展了癫痫治疗的药物选择,但一项在苏格兰进行的由英、澳、中三国研究者合作完成的观察性队列研究结果显示:新诊断癫痫患者的长期预后并未得到显著改善。该研究追踪了1982年-2012年间1795例癫痫患者药物治疗预后,截止研究结束,1144例(63.7%)达到至少1年癫痫无发作,其中有993例(86.8%)通过单药治疗达到1年无发作,1028例(89.9%)在首个或第二个AEDs治疗方案后达到1年无发作。随后每尝试一种AEDs治疗方案,达到癫痫无发作的概率均大幅下降。这些结果说明,为提高癫痫预后,癫痫治疗和研究策略需要转变。


另一项国内的纵向观察性队列研究显示了首个AEDs治疗失败后不同治疗策略间的疗效差异。研究纳入了502 例首个AEDs标准剂量下治疗失败的患者,随机分组后分别接受三种后续治疗方案: 联合治疗、替换治疗或增加首个AEDs剂量。结果显示接受联合治疗的患者达到癫痫无发作的可能性显著高于其他两组,说明首个AED治疗失败后进行联合治疗获得癫痫无发作的可能性高于其他治疗策略。


新的研究进一步证明了添加使用大麻二酚治疗儿童难治性癫痫的疗效与耐受性。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的三期临床试验验证了该药物可以降低Lennox-Gastaut综合症患者跌倒发作的频率。


AEDs相关的先天畸形是女性癫痫治疗的热点问题。一项基于国际抗癫痫药物妊娠登记(EURAP)的大型队列研究纳入了7355例妊娠事件,评估了8种常用AEDs的致畸风险。研究显示,不同AEDs致畸风险具有差异,其中丙戊酸致畸风险最高(10.3%),左乙拉西坦致畸风险最低(2.8%)。这些结果有助于临床根据相对风险选择合适的药物。


癫痫最新基础研究显示了苔藓细胞(mossy cell)作为癫痫治疗新靶点的潜力。苔藓细胞是海马兴奋回路中的关键神经元,这些细胞的部分丢失是颞叶癫痫(CTLE)的特征现象。在最新一项研究中,研究人员结合光遗传学,电生理和行为学方法,应用小鼠CTLE模型研究苔藓细胞如何参与自发性发作期电活动和空间场景记忆。结果表明减少苔藓细胞丢失或刺激尚存细胞,是治疗CTLE发作和认知功能障碍的潜在治疗策略。


尽管已上市了许多新型 AEDs,仍有30%~40% 的癫痫患者的发作未能有效控制。手术对于经过筛选的难治性局灶性癫痫患者可能产生良好疗效。然而,手术并发症的风险,包括卒中、术后出血和感染,限制了开颅手术的广泛应用。2018年一项随机单盲对照试验纳入美、英、印三国共14个中心58例经术前评估适合手术的成年MTLE患者,研究旨在评估对MTLE患者,立体定向外科治疗相对前颞叶切除术的疗效与安全性,结果显示两种方案在MTLE中均有效且具有合理的安全性,表明立体定向外科治疗对一些患者是可行的,是一种微创的或可替代开颅手术的治疗方案。


对众多不宜手术的难治性癫痫患者来说,神经调控术逐渐成为他们的治疗选项之一。特别是丘脑前核(ANT) 的深部脑刺激术(DBS) 已显示出令人鼓舞的结果。最近来自首都医科大学宣武医院任连坤、王玉平教授研究团队报道,高频 ANT-DBS 可使背景局部电位去同步化及发作起始区痫性放电减少,这些研究结果表明去同步化是 ANT-DBS 抑制癫痫发作的主要机制。


癫痫遗传学是 2018年另一个关注热点。一项发表在新英格兰医学杂志上的研究纳入了120个育有一个由“新发致病突变”(de novo)引起的癫痫性脑病子代的家庭,评估其再生育后代发生癫痫性脑病的风险。遗传学家通过理论计算该风险约为1%,但该研究结果显示实际风险高达50%。通过单分子分子反转探针技术,研究者在120个受试家庭中的10对父母中发现了嵌合突变(即部分携带其后代的致病突变),这10个家庭中4个家庭生育了另一个携带相同突变的患儿。这项研究表明“新发”癫痫性脑病的遗传性之前被低估了。对已生育由“新发致病突变”造成的癫痫性脑病子代的家庭,高覆盖的基因检测可提供更准确的再发风险评估,从而为遗传咨询提供帮助。


青少年肌阵挛癫痫(JME)的遗传基础一直有许多推测,其潜在网络机制仍未厘清。新的一项研究在一个JME大家系中发现了位于肠细胞激酶(Intestinal cell kinase, ICK)的基因突变, 进一步在 310 例JME患者中的测序发现了22例携带21种可能致病的突变。来自ICK模型小鼠的脑片数据也支持了ICK的致病性突变通过干扰有丝分裂,成神经细胞迁移和细胞凋亡介导JME的结论。


2018年在癫痫基础及临床领域诞生了一系列重量级研究成果。未来,以提高癫痫患者管理水平为共同目标,国际和多学科合作将继续为解决癫痫领域新问题,提供强有力的支持与帮助。


引用本文:ZHOU D. Teamwork aids management and raises new issues in epilepsy. Nature Reviews Neurology, 2019(15): 66–67.


专家点评


洪震教授:周东教授团队是我国癫痫研究的核心力量之一,团队的前期科研成果和工作为我国抗癫痫事业的进一步推进和发展做了巨大的贡献。团队受邀在Nature子刊Nature Reviews Neurology发表癫痫专业的Year in Review也代表着我国科研工作者的成果得到了国际的广泛认可。这篇综述内容全面涵盖了2018年癫痫领域基础研究及内科、外科,以及儿科的前沿进展,准确的把握到了国际癫痫领域研究的脉搏。其中特别纳入了两篇中国团队的高质量文章,包括周东教授团队在Epilepsia发表的临床研究:利用纵向观察性队列研究了首个AEDs失败后的用药策略,首次提出了联合用药治疗癫痫无发作的可能性高于其他治疗策略的观点;以及任连坤、王玉平教授团队在Brain发表的高频 ANT-DBS 可使背景局域电位去同步化及发作起始区痫样活动减少,为癫痫神经调控治疗提供了新的证据。



洪震,教授、博士生导师,现任复旦大学附属华山医院神经病学研究所所长、复旦大学癫痫诊治中心主任、中国抗癫痫协会会长。洪震医师从事神经病学的临床工作已有三十年,在神经内科临床,尤其是癫痫的诊治和临床药理工作中积累了一些经验。先后承担了国家“九五”、“十五”、“十一五”、“十二五”攻关课题、国家自然科学基金、上海市科委重大课题,并担任多个新药Ⅲ期临床试验牵头单位负责人,多个国际多中心临床试验中心负责人。获卫生部科技进步奖一项、教育部科学技术进步奖、中华医学科技奖三项、上海市科技进步奖两项、上海市医学科技奖两项。先后发表论文250多篇,其中SCI 论文近百篇。主编及参与编写《神经病学》、《现代癫痫学》、《现代神经流行病学》、《神经系统疾病基础与临床》、《精神病学》、《实用内科学》、《实用神经病学》等多部专著与教材。任《中华神经科杂志》、《癫痫杂志》、《中国临床神经科学杂志》副主编及多本专业杂志编委。



作者投稿心得


收到来自Nature子刊Nature Reviews Neurology主编Heather Wood博士的撰写2018年癫痫年度综述的约稿,我和团队感到非常荣幸。从2018年10月接到约稿,到2019年1月上线,文章写作、发表经历了3个月,团队前期科研工作及原创文章、综述发表是我们撰写这篇综述的基石。收到约稿后要尽快与杂志主编联系,保持积极主动的态度。在这篇文章的写作过程中,我和团队迅速拟定了文章大纲,10篇参考文献列表并总结了5项要点,在成文前先与主编进行了沟通,从而大大加快了文章成文、发表的进程。在筛选文献的过程中则要严格遵循国际标准,纳入收到国际认可的随机对照研究和大样本纵向队列研究,同时兼顾团队的优秀成果。



作者简介



周东,四川大学华西医院神经内科主任,教授,博士生导师,现任中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组组长、中国抗癫痫协会副会长、中国医师协会神经内科分会副会长、国际抗癫痫联盟(ILAE)内科治疗委员会联合主席;《癫痫杂志》主编、Epilepsy Research 编委、Seizure-European Journal of Epilepsy 编委等职务。主持多项自然科学基金,累计发表论文200余篇,其中SCI论文100余篇。



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本文编辑:李 伟

本文排版:陈红梅 张洪雪

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