引用本文： 宋骄阳. 新型冠状病毒肺炎并发静脉血栓栓塞症的研究进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2021, 20(1): 58-63. doi: 10.7507/1671-6205.202012047 复制
大量研究表明新型冠状病毒肺炎（COVID-19，简称新冠肺炎）患者合并了较高的静脉血栓栓塞症（VTE）发生风险，尤其是在重症患者中[1-4]。VTE 包含了深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）两种临床表现形式，其发生也是造成新冠肺炎患者不良预后的重要原因。针对这一现状，我国王辰院士团队、国际血栓与止血学会（ISTH）以及美国胸科医师学会（ACCP）先后发布临床指南或专家共识[5-7]，提出了在新冠肺炎患者中防治 VTE 的方法和策略。本文就新冠肺炎并发 VTE 的流行病学、发病机制、预防、诊断及治疗策略进行综述，以期为临床提供更多的决策参考。
1 新冠肺炎并发 VTE 的流行病学
在新冠肺炎流行的早期阶段，来自中国武汉的研究就初步揭示了新冠肺炎患者具有较高的 VTE 发生风险[8]。后期随着新冠肺炎在全球的爆发流行，来自多个国家的研究均证实了这一点。Marchandot 等[9]汇总了全球 10 项纳入非 ICU 住院新冠肺炎患者的研究结果，发现 VTE 的发生率为 3%～46%，其同时汇总了 13 项纳入 ICU 患者的研究发现 VTE 的发生率高达 15%～85%。因为各个研究采用的研究设计（系统性的筛查 VTE 比 D-二聚体或症状驱动性的筛查）、预防措施、疾病严重程度（ICU 患者比普通病房患者）、主要结局指标（无症状性 VTE 比症状性 VTE）均有所不同，造成研究结果有一定的差异。Nopp 等[10]进行了一项荟萃分析，纳入了 66 个临床研究，包括 28173 例新冠肺炎患者，发现 VTE 的总体发生率为 14.1%［95% 可信区间（CI）11.6～16.9］。其中，如果采用下肢静脉彩超筛查的策略，VTE 的发生率为 40.3%（95%CI 27.0～54.3），没有超声筛查的话发生率则为 9.5%（95%CI 7.5～11.7）。亚组分析中，非 ICU 患者的发生率为 7.9%（95%CI 5.1～11.2），ICU 患者的发生率为 22.7%（95%CI 18.1～27.6），其中 PE 在两类患者中的发生率分别为 3.5%（95%CI 2.2～5.1）和 13.7%（95%CI 10.0～17.9）。一项对新冠肺炎患者的尸检研究中，所有的患者均发现了 PE[11]。另外一项尸检研究结果显示 12 例患者中有 7 例 DVT，PE 是其中 4 例患者的直接死亡原因[12]。在三家荷兰的医院中，新冠肺炎住院患者 VTE 的发生率为 18.7%，而在 2013 年至 2018 年因为流感住院的患者中 VTE 的发生率为 1.04%[13]。有研究报道继发于新冠肺炎的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者相较于继发于其他原因的 ARDS 患者有更高的 VTE 发生风险，尤其是 PE（11.7% 比 2.1%，P<0.008）。尽管各个研究中 VTE 发生率的数值有所不同，但国内外研究几乎一致的结论是新冠肺炎患者的 VTE 发生风险高于非新冠肺炎的患者，且病情越严重 VTE 的发生风险越高[14]。
另一方面，新冠肺炎患者合并 VTE 后，预后往往更差。一项来自中国武汉的研究[8]纳入了入住 ICU 的患者 143 例，最后发现合并有 DVT 的患者死亡率为 34.8%，无 DVT 患者死亡率为 11.7%（P=0.001）。即使 VTE 不是这些患者的直接死因，但可能也是重要的原因。
2 新冠肺炎并发 VTE 的机制探讨
2.1 新冠肺炎并发 VTE 的一般危险因素
最近的研究表明，VTE 发生的一般危险因素如高龄、肥胖、制动、吸烟、VTE 病史以及慢性肾脏疾病、恶性肿瘤、呼吸/心力衰竭等合并疾病也是新冠肺炎患者发生 VTE 的危险因素[5]。还有一项研究报道患新冠肺炎的男性、白种人、非裔美国人可能有更明显的高凝状态[15]。除此之外，低氧血症、脓毒血症、子痫前期、产后感染也是新冠肺炎患者发生 VTE 的常见危险因素[16-17]。肥胖是特别值得关注的一个危险因素，最近一项有关新冠肺炎的研究中显示脂肪组织可以作为一个强烈的炎症反应库，这就解释了为何肥胖患者的炎症反应会强于非肥胖患者[18]。对于重症患者，炎症介质的大量释放、糖皮质激素和免疫球蛋白的使用会进一步增加血液高凝状态以及血栓栓塞性疾病的发病率。在 ICU 的患者中，机械通气、中心静脉置管和手术会导致血管内皮损伤，血管活性药物的使用、脓毒血症的发生和终末期肾功能衰竭也会增加 VTE 的风险[19]。换句话说，所有可以导致血液浓缩、血流瘀滞及血管内皮损伤的因素均可以促进 VTE 在新冠肺炎患者中的发生。
2.2 新冠肺炎并发 VTE 的特异性机制
相关的研究发现新冠肺炎患者中存在血栓形成和炎症反应过程的相互作用，且可通过新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染特有的机制引起高凝状态。首先，SARS-CoV-2 通过血管紧张素转化酶 2（ACE2）受体进入肺泡上皮，导致过量炎症因子的释放（如 IL-8、CCL2、CCL3 等）[20-21]，导致上皮细胞、单核细胞、中性粒细胞的激活。同时，SARS-CoV-2 也可能通过 ACE2 受体直接感染血管内皮细胞，导致内皮细胞激活和功能障碍，从而引发凝血级联反应，生成凝血酶和纤维蛋白凝块。在这一过程中，血小板和蛋白酶活化受体途径的激活会进一步促进炎症反应，炎症反应和血栓形成的相互作用使机体处于高度促炎症状态，导致局部的血栓性病变[22-23]。正如研究所显示的，大多数新冠肺炎患者的炎症指标白细胞介素-6 （IL-6）升高，而 IL-6 和纤维蛋白原的水平有明确的相关性[24]，这些证据进一步支持了炎症性血栓形成的理论。
SARS-CoV-2 感染除了引发肺血管的功能障碍导致炎症性血栓形成，还可以造成机体整体的高凝状态导致大血管和微血管血栓。通过 SARS-CoV-2 感染对血清中补体的过度活化，补体的旁路途径和凝集素途径也被激活并与凝血途径相互作用[25-26]。更重要的是，SARS-CoV-2 可以通过刺激 ACE 受体扰乱肾素–血管紧张素系统导致血管收缩和促炎症因子的释放，进一步诱导和恶化炎症因子风暴，引发全身性炎症反应[27]。有研究发现一些重症的新冠肺炎患者会表达抗磷脂抗体，对这部分患者血栓形成的风险也会增加[28]。还有多项研究发现大多数新冠肺炎患者存在淋巴细胞减少[4, 21, 29]，特别是 CT4＋ T 细胞的减少，这在重症患者中尤其显著。免疫系统的削弱会增加炎症反应，促进细胞因子风暴的产生，加重对组织器官的损伤，从而增加 VTE 风险[21, 30]。因此，对 VTE 高风险的新冠肺炎患者，有必要通过预防性抗凝治疗来预防 VTE 的发生。目前有许多研究正在聚焦新冠肺炎相关血栓性疾病的病理生理学机制，这些研究有望深入解析 VTE 发生的机制，从而为适宜的临床干预策略提供指导。
2.3 新冠肺炎合并 VTE 的相关生物标志物
研究发现异常的凝血指标与新冠肺炎患者的不良预后相关[31]，如 D-二聚体和纤维蛋白原降解产物（FDPs）水平在新冠肺炎相关死亡病例中明显升高[32]。一项荟萃分析纳入了 6 个来自中国的研究，结果显示重症新冠肺炎患者的平均 D-二聚体水平比非重症患者高 0.44 μg/mL，新冠肺炎死亡患者的平均 D-二聚体水平比存活患者高 5.91 μg/mL[33]。血中的 D-二聚体水平、中性粒细胞和淋巴细胞比值（NLR）、淋巴细胞计数、乳酸脱氢酶水平、凝血酶原时间（PT）等在合并和不合并 VTE 的新冠肺炎患者中有明显差异[2, 8, 32]。D-二聚体的显著增高是凝血和纤溶活化的标志，也是筛选 VTE 高危患者很好的标志物[34]。这个标志物对预测活跃的血栓形成状态敏感性很高，但是特异性较低[35]。一项纳入 81 例重症新冠肺炎患者的研究认为 D-二聚体水平>1500 ng/mL（正常范围：0.0～0.5 g/mL）对诊断 VTE 事件的敏感性和特异性分别为 85.0% 和 88.5%，阴性预测值为 94.7%[36]。另外一个前瞻性研究也得出了相似的结论[37]。但是需要指出的是 D-二聚体在其他一些情况下也会升高，比如妊娠、术后、恶性肿瘤、脓毒血症，所以要根据患者的实际情况做出综合的判断。
一项研究报道了 NLR 增高与 VTE 形成相关，合并 VTE 的患者（33 例）NLR 平均值为 9.5（5.9～13），而不合并 VTE 的患者（165 例）NLR 平均值为 5（3.5～7.9）[38]。淋巴细胞计数下降在新冠肺炎患者特别是老年患者中很常见[39]，这意味着存在基础疾病的老年患者因为免疫力低下更容易出现免疫功能障碍从而增加 VTE 风险。除此之外，血小板计数、PT、活化部分凝血活酶时间（APTT）、抗凝血酶、纤维蛋白原、FDPs 和其他相关的凝血指标也可以为是否存在血栓形成倾向提供参考[40]。比如有多项研究发现 PT 延长与新冠肺炎患者疾病的严重程度和死亡相关[4, 32, 41]。在前面提到的对 6 项中国研究的荟萃分析中，重症患者的 PT 比非重症患者稍高（平均高 0.65 s），死亡患者的 PT 比存活患者 PT 有明显延长（平均延长 1.23 s）[33]。APTT 延长和 FDPs 增高在新冠肺炎患者中也很常见[31]。血栓弹力图和旋转式血栓弹力测定被认为是血液高凝状态和纤溶亢进状态的指标，且可以快速获得，尤其是在 ICU 的患者中[42-44]。血栓弹力图的血栓形成时间和血凝块最大硬度是很有用的参数，可能与纤维蛋白原水平增高相关，也与肺血管内微血栓形成有关[43-44]。
要指出的是，这些与新冠肺炎患者发生 VTE 相关的生物标志物对 VTE 风险是否存在独立的预测作用还有待进一步验证。在临床实践中，建议静脉超声检查、临床表现和预测 VTE 的生物标志物相互结合，来指导对 VTE 的早期预防及治疗干预。
3 新冠肺炎并发 VTE 的预防策略
3.1 风险评估
目前有 5 个量表常用于新冠肺炎患者的 VTE 风险评估，包括 Geneva 量表、Padua 量表、IMPROVE 量表、IMPROVEDD 量表和 Caprini 量表。基于新冠肺炎住院患者常共有的 VTE 风险因素（如急性感染、呼吸衰竭、制动等），Geneva 量表和 Padua 量表几乎可将所有的新冠肺炎住院患者评为 VTE 高风险[45-46]。而根据 IMPROVEDD 量表，只有入住 ICU 的患者会被评为高危[47]。但临床实践中，患者往往还合并其他 VTE 的风险因素，使他们的风险评分进一步增高，比如年龄>60 岁，体重指数>30 kg/m2等。我国王辰院士团队发表在国际血栓领域知名期刊《血栓和止血杂志》上的《新冠肺炎相关 VTE 的预防及治疗指南》推荐用 Padua 或 IMPROVE 量表评估轻–中度新冠肺炎住院患者的 VTE 发生风险[5]，采用 Caprini 量表评估需要手术的轻–中度新冠肺炎患者 VTE 风险。而对于重症患者，均属于 VTE 高风险人群，不需要额外评估，仅需评估出血风险即可。这一点国外的指南更积极一些，ISTH 和 ACCP 对新冠肺炎合并 VTE 的预防和诊治指南均推荐所有因新冠肺炎住院的患者均属于 VTE 高危人群[6-7]，如无禁忌均需药物预防。
3.2 预防措施的选择
如前所述，国内外指南一致推荐对具有 VTE 发生风险的新冠肺炎患者，如无出血高风险，均需进行药物预防[5-7]。在预防药物的选择方面，首选低分子肝素。与普通肝素相比，低分子肝素每天仅需注射 1 次，减少了医务人员的职业暴露风险，其药代动力学较普通肝素稳定，发生肝素诱导的血小板减低的风险更低。而相比口服抗凝药物，低分子肝素也具有较多的优势：（1）可以用于不能进食和呕吐的患者；（2）一些抗 SARS-CoV-2 药物（如洛匹那韦、利托那韦）可能会与口服抗凝药物发生药物相互作用[48-49]，低分子肝素则不会；（3）低分子肝素还具有一定的抗炎作用，这对于那些炎症反应较强烈的患者可能有潜在获益。在一项早期来自武汉的研究，低分子肝素治疗组和非治疗组 28 天的病死率没有显著差异，但是对于 D-二聚体>6 倍正常上限值的患者（>3.0 μg /mL）病死率则有显著差异（低分子肝素组 32.8% 比对照组 52.4%，P=0.017），在脓毒症引起的凝血功能障碍评分≥4 分的患者也在低分子肝素使用组中观察到了病死率的下降（40.0% 比 64.2%，P=0.029）[50]。因为低分子肝素主要在肾脏清除，对于肌酐清除率<30 mL/min 的患者，则建议使用普通肝素，如果有血小板减少症（或可疑血小板减低），建议使用非肝素类抗凝药物，如阿加曲班、比伐卢定、磺达肝葵钠和直接口服抗凝药。对于出血高危或有活动性出血，建议使用机械预防，同时积极纠正可能导致出血的因素。在药物预防剂量方面，推荐常规预防剂量（表 1），肥胖患者可酌情增加 50% 预防剂量[6]。
表1
常用 VTE 预防性抗凝药物剂量
研究显示治疗强度的抗凝药物的使用并没有进一步改善新冠肺炎患者的预后[51]，且存在出血风险。药物预防原则上至少 7～10 d，或直到危险因素去除。对于新冠肺炎出院患者，一项来自英国的研究调查了 1 877 例新冠肺炎出院患者和 18519 例因为其他内科疾病出院的患者，前者 VTE 的发生率为 4.8‰，高于后者为 3.1‰[52]，但差异并无统计学意义。所以对于治愈出院患者，如 VTE 风险仍然存在，可以考虑院外继续预防，药物可考虑皮下注射低分子肝素或新型口服抗凝药物。
4 新冠肺炎并发 VTE 的诊断策略
指南[5]推荐对新冠肺炎患者一定要定期监测可疑 VTE 症状体征和 D-二聚体等凝血指标，如果有相关的症状如单侧或双侧下肢不对称疼痛、肿胀或不适，中心静脉置管患者的置管侧四肢局部肿胀或浅表静脉充盈，应警惕 DVT 的发生；如果出现不能用原发病解释的胸痛、咯血、呼吸困难、低氧血症等，应警惕 PE 的发生。如果有 D-二聚体进行性升高或者在恢复过程中又进行性升高，同时新冠肺炎病情控制稳定没有原发病进展的证据，就需要高度怀疑 VTE，这时首选进行床旁的静脉彩超检查和床旁心脏彩超检查（怀疑 PE 时）。
临床高度怀疑 PE 的新冠肺炎患者，如果有明确的 DVT 或者是右心血栓证据，不推荐再行 PE 的确诊检查，可以按照 PE 治疗，以减少暴露；如果没法明确是否存在 PE，在防护条件允许的话，推荐做肺动脉 CT 血管造影；如果条件有限或病情很重无法行相关检查，且没有抗凝治疗禁忌证，建议启动抗凝治疗。如果患者在救治的过程中血压突然下降，或者出现心跳呼吸骤停，没有其他明确原因，建议行床旁心脏彩超，一旦发现右室明显扩大，可以启动溶栓治疗，或者是体外膜氧合等其他心肺支持治疗。
5 新冠肺炎并发 VTE 的治疗策略
5.1 抗凝治疗
抗凝治疗是 VTE 患者的基本治疗。对于普通的 VTE 患者，初始抗凝治疗首选低分子肝素，新型口服抗凝药物近来年也得到了各大指南推荐可作为初始抗凝的优选药物，严重肾功能不全的患者或者病情危重可能需要溶栓的患者可以选择普通肝素[53-54]。华法林因其出血风险高于新型口服抗凝药物且存在频繁监测国际标准化比值的不便，已经不作为普通 VTE 患者的优选推荐，仅在一些特殊情况下，如抗磷脂综合症患者、哺乳期妇女等推荐华法林。新冠肺炎并发 VTE 的治疗原则基本同上述普通的 VTE 患者，但也有一些差异。
首先，随着新冠肺炎病情严重程度的增加，凝血功能异常和 VTE 发生风险均增加。其他 RNA 病毒感染，如埃博拉病毒常导致出血倾向，而 SARS-CoV-2 更容易出现血栓形成倾向[55]。合并 VTE 尤其是 PE 的新冠肺炎患者，往往也提示病情更重，更容易出现呼吸循环衰竭和多脏器功能衰竭[5]。加之前面提到的一些抗 SARS-CoV-2 药物可能存在和口服抗凝药物的相互作用，因此新冠肺炎合并 VTE 的患者初始抗凝治疗首选胃肠外抗凝的方式，低分子肝素是首选（血流动力学不稳定或严重肾功能不全的患者使用普通肝素），在病情稳定后可以考虑转换为新型口服抗凝药物。
第二，对于使用普通肝素抗凝的患者，推荐使用抗-Ⅹa 因子水平监测抗凝效应，而不是常规的监测 APTT，因为在 SARS-CoV-2 感染的情况下 APTT 对肝素的反应存在很大的异质性[55-56]。
第三，在使用新型口服抗凝药物的患者，需要监测肾功，且注意抗凝药物与其他抗 SARS-CoV-2 的治疗药物的相互作用。目前研究发现可能与新型抗凝药物存在相互作用的抗 SARS-CoV-2 治疗药物包括洛匹那韦/利托那韦、羟氯喹和阿奇霉素等[48]。所以在选择抗凝药物前，需要清楚地了解患者正在使用哪些抗 SARS-CoV-2 治疗药物。
第四，前面提到在新冠肺炎患者，尤其是重症患者中有检测到抗磷脂抗体阳性的情况，而新型口服抗凝药物不能用于抗磷脂抗体综合征患者，所以在选用或转换成这类药物前最好检测患者（尤其是重症患者）是否存在抗磷脂抗体。
最后，在普通 VTE 患者中，华法林已经不是优先选择的药物，在新冠肺炎患者中因为频繁监测国际标准化比值增加医护人员职业暴露的风险，所以更不推荐在这些患者中使用，除非患者存在机械心脏瓣膜或是存在抗磷脂综合征。
5.2 溶栓治疗
高危及部分抗凝治疗中恶化的中高危 PE 患者需要溶栓治疗[53-54]。对于新冠肺炎合并 PE 患者溶栓治疗的原则也是如此，但存在一些特殊的方面需要考虑。在新冠肺炎流行期间，有研究发现纤溶药物可能不仅可用于合并 PE 患者的溶栓治疗，还在不合并 PE 患者的治疗中有潜在的应用前景[56]。其中的原理在于过度的炎症反应和细胞因子风暴会导致纤维蛋白在肺泡腔和肺实质的沉积，诱发和加重 ARDS[57]。靶向雾化吸入纤溶药物如阿替普酶是否可以缓解这一病理过程值得进一步研究。不推荐在新冠肺炎患者中全身使用纤溶药物，因为有较高的出血风险，除非患者有上述 PE 的适应证。
5.3 其他治疗策略
推荐建立多学科协作的 PE 诊治团队，以作出最佳的治疗策略，提高患者的治疗成功率，降低病死率。另外，在欧美国家，因新冠肺炎患者数量巨大，加之医疗资源有限，推荐病情较轻的低危 PE 患者早期出院。而在我国出院需达到新冠肺炎的治愈标准，VTE 患者住院治疗的时间通常较长，这种情况下应推荐患者早期下床活动。
6 结语及展望
综上所述，新冠肺炎患者具有较高的 VTE 发生风险，除了常常合并 VTE 发生的一般危险因素外，SARS-CoV-2 还会通过其特有的致病机制诱发炎症反应，再通过炎症反应和凝血功能的相互作用使机体处于高凝状态。D-二聚体可以作为一个评估 VTE 风险和诊断的有用的生化标志物，此外 NLR 等生化指标也显示了与 VTE 的相关性。建议对所有新冠肺炎患者（包括门诊、住院和出院患者）进行 VTE 风险评估以指导预防策略，但住院的重症患者均具有 VTE 发生的高风险，应该进行药物预防，如果合并高出血风险则应采取机械预防，预防药物首选低分子肝素。新冠肺炎合并 VTE 的治疗原则需遵循普通 VTE 患者的原则，但在此基础上有一些特殊性需要考虑。探明新冠肺炎患者合并 VTE 高风险的具体机制、验证可独立预测 VTE 风险的生化标志物、预防性抗凝治疗对患者预后的影响、雾化吸入纤溶药物对新冠肺炎患者的治疗作用等是这一领域今后需要研究的方向。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。
大量研究表明新型冠状病毒肺炎（COVID-19，简称新冠肺炎）患者合并了较高的静脉血栓栓塞症（VTE）发生风险，尤其是在重症患者中[1-4]。VTE 包含了深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）两种临床表现形式，其发生也是造成新冠肺炎患者不良预后的重要原因。针对这一现状，我国王辰院士团队、国际血栓与止血学会（ISTH）以及美国胸科医师学会（ACCP）先后发布临床指南或专家共识[5-7]，提出了在新冠肺炎患者中防治 VTE 的方法和策略。本文就新冠肺炎并发 VTE 的流行病学、发病机制、预防、诊断及治疗策略进行综述，以期为临床提供更多的决策参考。
1 新冠肺炎并发 VTE 的流行病学
在新冠肺炎流行的早期阶段，来自中国武汉的研究就初步揭示了新冠肺炎患者具有较高的 VTE 发生风险[8]。后期随着新冠肺炎在全球的爆发流行，来自多个国家的研究均证实了这一点。Marchandot 等[9]汇总了全球 10 项纳入非 ICU 住院新冠肺炎患者的研究结果，发现 VTE 的发生率为 3%～46%，其同时汇总了 13 项纳入 ICU 患者的研究发现 VTE 的发生率高达 15%～85%。因为各个研究采用的研究设计（系统性的筛查 VTE 比 D-二聚体或症状驱动性的筛查）、预防措施、疾病严重程度（ICU 患者比普通病房患者）、主要结局指标（无症状性 VTE 比症状性 VTE）均有所不同，造成研究结果有一定的差异。Nopp 等[10]进行了一项荟萃分析，纳入了 66 个临床研究，包括 28173 例新冠肺炎患者，发现 VTE 的总体发生率为 14.1%［95% 可信区间（CI）11.6～16.9］。其中，如果采用下肢静脉彩超筛查的策略，VTE 的发生率为 40.3%（95%CI 27.0～54.3），没有超声筛查的话发生率则为 9.5%（95%CI 7.5～11.7）。亚组分析中，非 ICU 患者的发生率为 7.9%（95%CI 5.1～11.2），ICU 患者的发生率为 22.7%（95%CI 18.1～27.6），其中 PE 在两类患者中的发生率分别为 3.5%（95%CI 2.2～5.1）和 13.7%（95%CI 10.0～17.9）。一项对新冠肺炎患者的尸检研究中，所有的患者均发现了 PE[11]。另外一项尸检研究结果显示 12 例患者中有 7 例 DVT，PE 是其中 4 例患者的直接死亡原因[12]。在三家荷兰的医院中，新冠肺炎住院患者 VTE 的发生率为 18.7%，而在 2013 年至 2018 年因为流感住院的患者中 VTE 的发生率为 1.04%[13]。有研究报道继发于新冠肺炎的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者相较于继发于其他原因的 ARDS 患者有更高的 VTE 发生风险，尤其是 PE（11.7% 比 2.1%，P<0.008）。尽管各个研究中 VTE 发生率的数值有所不同，但国内外研究几乎一致的结论是新冠肺炎患者的 VTE 发生风险高于非新冠肺炎的患者，且病情越严重 VTE 的发生风险越高[14]。
另一方面，新冠肺炎患者合并 VTE 后，预后往往更差。一项来自中国武汉的研究[8]纳入了入住 ICU 的患者 143 例，最后发现合并有 DVT 的患者死亡率为 34.8%，无 DVT 患者死亡率为 11.7%（P=0.001）。即使 VTE 不是这些患者的直接死因，但可能也是重要的原因。
2 新冠肺炎并发 VTE 的机制探讨
2.1 新冠肺炎并发 VTE 的一般危险因素
最近的研究表明，VTE 发生的一般危险因素如高龄、肥胖、制动、吸烟、VTE 病史以及慢性肾脏疾病、恶性肿瘤、呼吸/心力衰竭等合并疾病也是新冠肺炎患者发生 VTE 的危险因素[5]。还有一项研究报道患新冠肺炎的男性、白种人、非裔美国人可能有更明显的高凝状态[15]。除此之外，低氧血症、脓毒血症、子痫前期、产后感染也是新冠肺炎患者发生 VTE 的常见危险因素[16-17]。肥胖是特别值得关注的一个危险因素，最近一项有关新冠肺炎的研究中显示脂肪组织可以作为一个强烈的炎症反应库，这就解释了为何肥胖患者的炎症反应会强于非肥胖患者[18]。对于重症患者，炎症介质的大量释放、糖皮质激素和免疫球蛋白的使用会进一步增加血液高凝状态以及血栓栓塞性疾病的发病率。在 ICU 的患者中，机械通气、中心静脉置管和手术会导致血管内皮损伤，血管活性药物的使用、脓毒血症的发生和终末期肾功能衰竭也会增加 VTE 的风险[19]。换句话说，所有可以导致血液浓缩、血流瘀滞及血管内皮损伤的因素均可以促进 VTE 在新冠肺炎患者中的发生。
2.2 新冠肺炎并发 VTE 的特异性机制
相关的研究发现新冠肺炎患者中存在血栓形成和炎症反应过程的相互作用，且可通过新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染特有的机制引起高凝状态。首先，SARS-CoV-2 通过血管紧张素转化酶 2（ACE2）受体进入肺泡上皮，导致过量炎症因子的释放（如 IL-8、CCL2、CCL3 等）[20-21]，导致上皮细胞、单核细胞、中性粒细胞的激活。同时，SARS-CoV-2 也可能通过 ACE2 受体直接感染血管内皮细胞，导致内皮细胞激活和功能障碍，从而引发凝血级联反应，生成凝血酶和纤维蛋白凝块。在这一过程中，血小板和蛋白酶活化受体途径的激活会进一步促进炎症反应，炎症反应和血栓形成的相互作用使机体处于高度促炎症状态，导致局部的血栓性病变[22-23]。正如研究所显示的，大多数新冠肺炎患者的炎症指标白细胞介素-6 （IL-6）升高，而 IL-6 和纤维蛋白原的水平有明确的相关性[24]，这些证据进一步支持了炎症性血栓形成的理论。
SARS-CoV-2 感染除了引发肺血管的功能障碍导致炎症性血栓形成，还可以造成机体整体的高凝状态导致大血管和微血管血栓。通过 SARS-CoV-2 感染对血清中补体的过度活化，补体的旁路途径和凝集素途径也被激活并与凝血途径相互作用[25-26]。更重要的是，SARS-CoV-2 可以通过刺激 ACE 受体扰乱肾素–血管紧张素系统导致血管收缩和促炎症因子的释放，进一步诱导和恶化炎症因子风暴，引发全身性炎症反应[27]。有研究发现一些重症的新冠肺炎患者会表达抗磷脂抗体，对这部分患者血栓形成的风险也会增加[28]。还有多项研究发现大多数新冠肺炎患者存在淋巴细胞减少[4, 21, 29]，特别是 CT4＋ T 细胞的减少，这在重症患者中尤其显著。免疫系统的削弱会增加炎症反应，促进细胞因子风暴的产生，加重对组织器官的损伤，从而增加 VTE 风险[21, 30]。因此，对 VTE 高风险的新冠肺炎患者，有必要通过预防性抗凝治疗来预防 VTE 的发生。目前有许多研究正在聚焦新冠肺炎相关血栓性疾病的病理生理学机制，这些研究有望深入解析 VTE 发生的机制，从而为适宜的临床干预策略提供指导。
2.3 新冠肺炎合并 VTE 的相关生物标志物
研究发现异常的凝血指标与新冠肺炎患者的不良预后相关[31]，如 D-二聚体和纤维蛋白原降解产物（FDPs）水平在新冠肺炎相关死亡病例中明显升高[32]。一项荟萃分析纳入了 6 个来自中国的研究，结果显示重症新冠肺炎患者的平均 D-二聚体水平比非重症患者高 0.44 μg/mL，新冠肺炎死亡患者的平均 D-二聚体水平比存活患者高 5.91 μg/mL[33]。血中的 D-二聚体水平、中性粒细胞和淋巴细胞比值（NLR）、淋巴细胞计数、乳酸脱氢酶水平、凝血酶原时间（PT）等在合并和不合并 VTE 的新冠肺炎患者中有明显差异[2, 8, 32]。D-二聚体的显著增高是凝血和纤溶活化的标志，也是筛选 VTE 高危患者很好的标志物[34]。这个标志物对预测活跃的血栓形成状态敏感性很高，但是特异性较低[35]。一项纳入 81 例重症新冠肺炎患者的研究认为 D-二聚体水平>1500 ng/mL（正常范围：0.0～0.5 g/mL）对诊断 VTE 事件的敏感性和特异性分别为 85.0% 和 88.5%，阴性预测值为 94.7%[36]。另外一个前瞻性研究也得出了相似的结论[37]。但是需要指出的是 D-二聚体在其他一些情况下也会升高，比如妊娠、术后、恶性肿瘤、脓毒血症，所以要根据患者的实际情况做出综合的判断。
一项研究报道了 NLR 增高与 VTE 形成相关，合并 VTE 的患者（33 例）NLR 平均值为 9.5（5.9～13），而不合并 VTE 的患者（165 例）NLR 平均值为 5（3.5～7.9）[38]。淋巴细胞计数下降在新冠肺炎患者特别是老年患者中很常见[39]，这意味着存在基础疾病的老年患者因为免疫力低下更容易出现免疫功能障碍从而增加 VTE 风险。除此之外，血小板计数、PT、活化部分凝血活酶时间（APTT）、抗凝血酶、纤维蛋白原、FDPs 和其他相关的凝血指标也可以为是否存在血栓形成倾向提供参考[40]。比如有多项研究发现 PT 延长与新冠肺炎患者疾病的严重程度和死亡相关[4, 32, 41]。在前面提到的对 6 项中国研究的荟萃分析中，重症患者的 PT 比非重症患者稍高（平均高 0.65 s），死亡患者的 PT 比存活患者 PT 有明显延长（平均延长 1.23 s）[33]。APTT 延长和 FDPs 增高在新冠肺炎患者中也很常见[31]。血栓弹力图和旋转式血栓弹力测定被认为是血液高凝状态和纤溶亢进状态的指标，且可以快速获得，尤其是在 ICU 的患者中[42-44]。血栓弹力图的血栓形成时间和血凝块最大硬度是很有用的参数，可能与纤维蛋白原水平增高相关，也与肺血管内微血栓形成有关[43-44]。
要指出的是，这些与新冠肺炎患者发生 VTE 相关的生物标志物对 VTE 风险是否存在独立的预测作用还有待进一步验证。在临床实践中，建议静脉超声检查、临床表现和预测 VTE 的生物标志物相互结合，来指导对 VTE 的早期预防及治疗干预。
3 新冠肺炎并发 VTE 的预防策略
3.1 风险评估
目前有 5 个量表常用于新冠肺炎患者的 VTE 风险评估，包括 Geneva 量表、Padua 量表、IMPROVE 量表、IMPROVEDD 量表和 Caprini 量表。基于新冠肺炎住院患者常共有的 VTE 风险因素（如急性感染、呼吸衰竭、制动等），Geneva 量表和 Padua 量表几乎可将所有的新冠肺炎住院患者评为 VTE 高风险[45-46]。而根据 IMPROVEDD 量表，只有入住 ICU 的患者会被评为高危[47]。但临床实践中，患者往往还合并其他 VTE 的风险因素，使他们的风险评分进一步增高，比如年龄>60 岁，体重指数>30 kg/m2等。我国王辰院士团队发表在国际血栓领域知名期刊《血栓和止血杂志》上的《新冠肺炎相关 VTE 的预防及治疗指南》推荐用 Padua 或 IMPROVE 量表评估轻–中度新冠肺炎住院患者的 VTE 发生风险[5]，采用 Caprini 量表评估需要手术的轻–中度新冠肺炎患者 VTE 风险。而对于重症患者，均属于 VTE 高风险人群，不需要额外评估，仅需评估出血风险即可。这一点国外的指南更积极一些，ISTH 和 ACCP 对新冠肺炎合并 VTE 的预防和诊治指南均推荐所有因新冠肺炎住院的患者均属于 VTE 高危人群[6-7]，如无禁忌均需药物预防。
3.2 预防措施的选择
如前所述，国内外指南一致推荐对具有 VTE 发生风险的新冠肺炎患者，如无出血高风险，均需进行药物预防[5-7]。在预防药物的选择方面，首选低分子肝素。与普通肝素相比，低分子肝素每天仅需注射 1 次，减少了医务人员的职业暴露风险，其药代动力学较普通肝素稳定，发生肝素诱导的血小板减低的风险更低。而相比口服抗凝药物，低分子肝素也具有较多的优势：（1）可以用于不能进食和呕吐的患者；（2）一些抗 SARS-CoV-2 药物（如洛匹那韦、利托那韦）可能会与口服抗凝药物发生药物相互作用[48-49]，低分子肝素则不会；（3）低分子肝素还具有一定的抗炎作用，这对于那些炎症反应较强烈的患者可能有潜在获益。在一项早期来自武汉的研究，低分子肝素治疗组和非治疗组 28 天的病死率没有显著差异，但是对于 D-二聚体>6 倍正常上限值的患者（>3.0 μg /mL）病死率则有显著差异（低分子肝素组 32.8% 比对照组 52.4%，P=0.017），在脓毒症引起的凝血功能障碍评分≥4 分的患者也在低分子肝素使用组中观察到了病死率的下降（40.0% 比 64.2%，P=0.029）[50]。因为低分子肝素主要在肾脏清除，对于肌酐清除率<30 mL/min 的患者，则建议使用普通肝素，如果有血小板减少症（或可疑血小板减低），建议使用非肝素类抗凝药物，如阿加曲班、比伐卢定、磺达肝葵钠和直接口服抗凝药。对于出血高危或有活动性出血，建议使用机械预防，同时积极纠正可能导致出血的因素。在药物预防剂量方面，推荐常规预防剂量（表 1），肥胖患者可酌情增加 50% 预防剂量[6]。
表1
常用 VTE 预防性抗凝药物剂量
研究显示治疗强度的抗凝药物的使用并没有进一步改善新冠肺炎患者的预后[51]，且存在出血风险。药物预防原则上至少 7～10 d，或直到危险因素去除。对于新冠肺炎出院患者，一项来自英国的研究调查了 1 877 例新冠肺炎出院患者和 18519 例因为其他内科疾病出院的患者，前者 VTE 的发生率为 4.8‰，高于后者为 3.1‰[52]，但差异并无统计学意义。所以对于治愈出院患者，如 VTE 风险仍然存在，可以考虑院外继续预防，药物可考虑皮下注射低分子肝素或新型口服抗凝药物。
4 新冠肺炎并发 VTE 的诊断策略
指南[5]推荐对新冠肺炎患者一定要定期监测可疑 VTE 症状体征和 D-二聚体等凝血指标，如果有相关的症状如单侧或双侧下肢不对称疼痛、肿胀或不适，中心静脉置管患者的置管侧四肢局部肿胀或浅表静脉充盈，应警惕 DVT 的发生；如果出现不能用原发病解释的胸痛、咯血、呼吸困难、低氧血症等，应警惕 PE 的发生。如果有 D-二聚体进行性升高或者在恢复过程中又进行性升高，同时新冠肺炎病情控制稳定没有原发病进展的证据，就需要高度怀疑 VTE，这时首选进行床旁的静脉彩超检查和床旁心脏彩超检查（怀疑 PE 时）。
临床高度怀疑 PE 的新冠肺炎患者，如果有明确的 DVT 或者是右心血栓证据，不推荐再行 PE 的确诊检查，可以按照 PE 治疗，以减少暴露；如果没法明确是否存在 PE，在防护条件允许的话，推荐做肺动脉 CT 血管造影；如果条件有限或病情很重无法行相关检查，且没有抗凝治疗禁忌证，建议启动抗凝治疗。如果患者在救治的过程中血压突然下降，或者出现心跳呼吸骤停，没有其他明确原因，建议行床旁心脏彩超，一旦发现右室明显扩大，可以启动溶栓治疗，或者是体外膜氧合等其他心肺支持治疗。
5 新冠肺炎并发 VTE 的治疗策略
5.1 抗凝治疗
抗凝治疗是 VTE 患者的基本治疗。对于普通的 VTE 患者，初始抗凝治疗首选低分子肝素，新型口服抗凝药物近来年也得到了各大指南推荐可作为初始抗凝的优选药物，严重肾功能不全的患者或者病情危重可能需要溶栓的患者可以选择普通肝素[53-54]。华法林因其出血风险高于新型口服抗凝药物且存在频繁监测国际标准化比值的不便，已经不作为普通 VTE 患者的优选推荐，仅在一些特殊情况下，如抗磷脂综合症患者、哺乳期妇女等推荐华法林。新冠肺炎并发 VTE 的治疗原则基本同上述普通的 VTE 患者，但也有一些差异。
首先，随着新冠肺炎病情严重程度的增加，凝血功能异常和 VTE 发生风险均增加。其他 RNA 病毒感染，如埃博拉病毒常导致出血倾向，而 SARS-CoV-2 更容易出现血栓形成倾向[55]。合并 VTE 尤其是 PE 的新冠肺炎患者，往往也提示病情更重，更容易出现呼吸循环衰竭和多脏器功能衰竭[5]。加之前面提到的一些抗 SARS-CoV-2 药物可能存在和口服抗凝药物的相互作用，因此新冠肺炎合并 VTE 的患者初始抗凝治疗首选胃肠外抗凝的方式，低分子肝素是首选（血流动力学不稳定或严重肾功能不全的患者使用普通肝素），在病情稳定后可以考虑转换为新型口服抗凝药物。
第二，对于使用普通肝素抗凝的患者，推荐使用抗-Ⅹa 因子水平监测抗凝效应，而不是常规的监测 APTT，因为在 SARS-CoV-2 感染的情况下 APTT 对肝素的反应存在很大的异质性[55-56]。
第三，在使用新型口服抗凝药物的患者，需要监测肾功，且注意抗凝药物与其他抗 SARS-CoV-2 的治疗药物的相互作用。目前研究发现可能与新型抗凝药物存在相互作用的抗 SARS-CoV-2 治疗药物包括洛匹那韦/利托那韦、羟氯喹和阿奇霉素等[48]。所以在选择抗凝药物前，需要清楚地了解患者正在使用哪些抗 SARS-CoV-2 治疗药物。
第四，前面提到在新冠肺炎患者，尤其是重症患者中有检测到抗磷脂抗体阳性的情况，而新型口服抗凝药物不能用于抗磷脂抗体综合征患者，所以在选用或转换成这类药物前最好检测患者（尤其是重症患者）是否存在抗磷脂抗体。
最后，在普通 VTE 患者中，华法林已经不是优先选择的药物，在新冠肺炎患者中因为频繁监测国际标准化比值增加医护人员职业暴露的风险，所以更不推荐在这些患者中使用，除非患者存在机械心脏瓣膜或是存在抗磷脂综合征。
5.2 溶栓治疗
高危及部分抗凝治疗中恶化的中高危 PE 患者需要溶栓治疗[53-54]。对于新冠肺炎合并 PE 患者溶栓治疗的原则也是如此，但存在一些特殊的方面需要考虑。在新冠肺炎流行期间，有研究发现纤溶药物可能不仅可用于合并 PE 患者的溶栓治疗，还在不合并 PE 患者的治疗中有潜在的应用前景[56]。其中的原理在于过度的炎症反应和细胞因子风暴会导致纤维蛋白在肺泡腔和肺实质的沉积，诱发和加重 ARDS[57]。靶向雾化吸入纤溶药物如阿替普酶是否可以缓解这一病理过程值得进一步研究。不推荐在新冠肺炎患者中全身使用纤溶药物，因为有较高的出血风险，除非患者有上述 PE 的适应证。
5.3 其他治疗策略
推荐建立多学科协作的 PE 诊治团队，以作出最佳的治疗策略，提高患者的治疗成功率，降低病死率。另外，在欧美国家，因新冠肺炎患者数量巨大，加之医疗资源有限，推荐病情较轻的低危 PE 患者早期出院。而在我国出院需达到新冠肺炎的治愈标准，VTE 患者住院治疗的时间通常较长，这种情况下应推荐患者早期下床活动。
6 结语及展望
综上所述，新冠肺炎患者具有较高的 VTE 发生风险，除了常常合并 VTE 发生的一般危险因素外，SARS-CoV-2 还会通过其特有的致病机制诱发炎症反应，再通过炎症反应和凝血功能的相互作用使机体处于高凝状态。D-二聚体可以作为一个评估 VTE 风险和诊断的有用的生化标志物，此外 NLR 等生化指标也显示了与 VTE 的相关性。建议对所有新冠肺炎患者（包括门诊、住院和出院患者）进行 VTE 风险评估以指导预防策略，但住院的重症患者均具有 VTE 发生的高风险，应该进行药物预防，如果合并高出血风险则应采取机械预防，预防药物首选低分子肝素。新冠肺炎合并 VTE 的治疗原则需遵循普通 VTE 患者的原则，但在此基础上有一些特殊性需要考虑。探明新冠肺炎患者合并 VTE 高风险的具体机制、验证可独立预测 VTE 风险的生化标志物、预防性抗凝治疗对患者预后的影响、雾化吸入纤溶药物对新冠肺炎患者的治疗作用等是这一领域今后需要研究的方向。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。
