引用本文： 李梦蝶, 詹维强, 韩涛, 吴旻, 许明, 李承璋, 芦乙滨. 信阳市新型冠状病毒肺炎重型/危重型早期危险因素筛选研究. 中国呼吸与危重监护杂志, 2020, 19(4): 317-324. doi: 10.7507/1671-6205.202003203 复制
新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）患者早期便可出现严重的急性呼吸道感染症状，部分患者迅速发展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、急性呼吸衰竭和其他严重并发症，临床诊断为重/危重型，死亡率高[1]。早期识别重型及危重型患者，在疾病恶化前积极干预治疗，可降低病死率。因此，筛选出影响病情严重程度的危险因素至关重要。本研究针对河南省信阳市确诊新冠肺炎住院患者的临床特征进行全面分析，旨在深入探讨疾病不同临床分型相关指标的表达水平及其临床意义。
1 资料与方法
1.1 临床资料
纳入 2020 年 1 月 22 日至 2020 年 2 月 28 日河南省信阳市确诊并集中隔离收治在信阳市中心医院及信阳市第五人民医院的 110 例新冠肺炎患者，进行回顾性队列研究。其中男 66 例（60.0%），女 44 例（40.0%）；年龄 19～80 岁，中位年龄 50 岁，≥60 岁者 22 例（20.0%）。临床分型分为普通型组（78 例）和重型/危重型组（32 例），后者中重型 25 例，危重型 7 例。病例分型的时间节点为 2020 年 2 月 28 日。本研究通过信阳市中心医院伦理委员会审核，伦理审批号 2020-002-026，符合 2013 年修订的《赫尔辛基宣言》原则。
1.2 方法
1.2.1 诊断标准
参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》诊断标准[2]，收集患者呼吸道标本（咽拭子、鼻拭子或肺泡灌洗液），在信阳市疾病预防控制中心及医院检验室用实时荧光逆转录聚合酶链反应（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）检测 SARS-CoV-2 核酸阳性[3]。检测仪器由上海捷诺公司生产。
1.2.2 临床分型
参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》临床分型标准[2]。（1）普通型：具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现。（2）重型：符合下列任何一条：① 出现气促，呼吸频率≥30 次/min；② 静息状态下，指氧饱和度≤93%；③ 动脉血氧分压/吸氧浓度≤300 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；④ 肺部影像学显示 24～48 h 内病灶明显进展>50% 者。（3）危重型：符合以下情况之一者：① 出现呼吸衰竭，且需要机械通气；② 出现休克；③ 合并其他器官功能衰竭需 ICU 监护治疗。
1.2.3 观察指标
所有确诊患者入院时我们均与其及家属沟通记录流行病学和临床表现、既往史等资料，并予以外周血常规、血气分析、降钙素原（procalcitonin，PCT）、C 反应蛋白（C reactive protein，CRP）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、凝血指标和生化检查，以及胸部 CT 或胸部 X 线检查。所有患者均进行了 9 种呼吸道病原体检测以及甲型和乙型流感病毒核酸检测，同时行细菌和真菌培养。110 例患者的转归随访截至 2020 年 3 月 15 日。
1.2.4 治疗方法
按照《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）》[2]予以治疗，根据患者个体情况经验性地使用了抗菌药物（口服和静脉）和洛匹那韦/利托那韦软胶囊 2 粒（每粒 200 mg/50 mg）口服，2 次/d[4]。根据胸部 CT 检查中肺叶感染性病灶超过 50% 的重型和危重型患者，给予甲基泼尼松龙（40～80 mg/d）和丙种球蛋白（20 g/d）应用 3～5 d 作为联合治疗方案[5]。根据氧合指标和临床症状给予患者不同方式给氧。当在间隔 24 h 情况下两次所进行的 RT-PCR 检测结果均为 SARS-CoV-2 核酸阴性，则可准许出院，嘱居家隔离 2 周。
1.3 统计学方法
应用 EXCEL 建立数据库，采用 SPSS 25.0 统计软件。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（
±s）表示，组间比较采用独立样本 t 检验，多组间比较采用方差分析；否则采用中位数（四分位间距）表示，组间或多组间比较采用秩和检验；计数资料以百分比（%）表示，分母<20，则用分数表示。多组间比较采用 χ2 检验，采用 Cox 模型分别行单因素和多因素回归分析，将单因素分析差异有统计学意义的变量进一步行多因素逐步回归分析（向后 Wald 法）。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 新冠肺炎患者的流行病学和临床症状
2.1.1 一般资料
截止 2020 年 2 月 28 日，共收集了 110 例实验室确诊的 SARS-CoV-2 感染患者的临床数据。半数以上的患者为男性（66 例，60.0%）。27 例（24.5%）年龄在 19～40 岁，73 例（66.4%）年龄在 41～65 岁，10 例（9.1%）在 65 岁以上；中位年龄为 50（47，52）岁。其中 45 例（40.9%）患者有基础疾病，包括 30 例（27.3%）有高血压病，12 例（10.9%）有糖尿病，13 例（11.8%）有心脏疾病。重型/危重型和普通型患者分别为 32 例和 78 例（表 1）。截至投稿时，110 例患者全部到达临床终点，共有 3 例死亡，107 例治愈出院，重症患者死亡率 9.4%，总死亡率 2.7%。
表1
信阳市 110 例新冠肺炎患者的基线和临床特征
患者中有 1 例晚期妊娠孕妇，入院后第 3 天所有参与手术医务人员及患者进行三级防护，患者在手术室顺利剖腹产分娩一男活婴。婴儿出生后立即送儿科病房隔离观察，留取咽拭子进行 RT-PCR 检测到 SARS-CoV-2 核酸阳性。
2.1.2 流行病学
110 例新冠肺炎患者中，所有患者均无华南海鲜市场暴露史，70 例（63.6%）发病前有武汉疫区接触史，8 例（7.3%）接触过有武汉旅行史者，16 例（14.5%）接触过新冠肺炎确诊患者，余患者感染史不明。从起病到确诊为新冠肺炎的中位时间为 7.0（5.0，12.0）d。从症状出现到第一次入院的中位时间为 5.0（3.0，8.0）d；重型患者从发病到 ARDS 的中位时间为 9.0（7.0，13.0）d，到需要机械通气为 11（8.0，14.0）d；总住院时间中位数为 15（14，16）d。
2.1.3 临床特征
患者入院时最常见的症状是发热 108 例（98.2%），其中 24 例（21.8%）为持续性高热，热程 4（2，7）d。其他临床症状还包括咳嗽 88 例（80.0%）以及肌痛或疲劳 55 例（50.0%）、胸闷气促 46 例（41.8%）、咳痰 37 例（33.6%）。较少见的症状是头痛 9 例（8.2%）、咯血 4 例（3.6%）和腹泻 10 例（9.1%）（表 1）。73 例患者（66.4%）发展为呼吸困难。
入院时入院时中位心率 87 次/min，中位呼吸频率 21 次/min，中位平均动脉压 99 mm Hg，中位血氧饱和度 94%。根据血气分析和临床症状选择氧疗方式：普通鼻导管氧疗 70 例（63.6%）；经鼻高流量氧疗 16 例（14.5%），其中 2 例（1.8%）转无创机械通气，7 例（6.4%）转有创机械通气，通气模式为压力调节加呼气末正压通气，使用呼吸机天数 1～17 d，有创机械通气患者中有 3 例（2.7%）予以联合体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）支持治疗；余 24 例（21.8%）患者病情轻未给予吸氧。
2.2 新冠肺炎患者的实验室检查
110 例患者入院时，99 例（90%）白细胞计数正常或≤10×109/L，全部患者中位数为 5.4（3.8，7.5）×109/L；51 例（46.4%）淋巴细胞计数<1.0×109/L，中位数为 1.0（0.7，1.3）×109/L；仅 4 例（3.6%）血小板计数<100×109/L。3 例（2.7%）PCT 升高，中位数为 0.16（0.07，0.20）μg/L；87 例（79.1%）患者 ESR 升高，中位数为 46.0（22.8，75.3）mm/1 h；93 例（84.5%）患者 CRP 有不同程度升高，中位数为 18.8（7.6，37.4）mg/L；90 例（81.8%）D-二聚体升高，中位数为 0.75（0.57，0.97）mg/L；72 例（65.5%）乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）升高，中位数为 233.5（193.3，305.0）U/L；血清谷草转氨酶（aspartate transminase，AST）、谷丙转氨酶（alanine transminase，ALT）、肌酐升高的患者分别有 24 例（21.8%）、24 例（21.8%）、18 例（16.4%），中位数值均在正常范围内。结果见表 2。
表2
普通型与重型/危重型新冠肺炎患者的实验室及影像学结果比较
2.3 新冠肺炎患者的影像学检查
110 例患者中，105 例（95.5%）胸部 CT 提示感染性病变，多表现为双侧肺段或小叶及亚段支气管区域出现实变或磨玻璃样改变，其中 83 例（75.5%）表现为双侧肺炎。5 例（4.5%）可见肺纤维化改变。
2.4 新冠肺炎患者的药物治疗
全部患者接受了抗病毒治疗，92 例患者（83.6%）接受了经验性抗生素治疗，38 例患者（34.5%）接受了系统性糖皮质激素和丙种球蛋白治疗，疗程 3～10 d。49 例患者（44.5%）接受了中药治疗。未发现药物不良反应。
2.5 并发症及预后
在 110 例感染新冠肺炎患者中，有 3 例病情危重抢救无效死亡，余 107 例均治愈出院，总死亡率为 2.7%。住院天数 2～46 d，中位天数 15（14，16）d。3 例死亡患者的住院天数分别为 2 d、12 d 及 13 d。最常见的并发症是脓毒症，其次是 ARDS、呼吸衰竭，9 例（8.2%）患者发生医院获得性感染，未发现真菌感染，无并发休克患者。出现器官功能损害例数包括 ARDS 73 例（66.4%）、急性肾损伤 18 例（16.4%）、心肌损伤 72 例（65.5%）、肝功能损害 24 例（21.8%）（表 2）。3 例（2.7%）ECMO 治疗患者中，2 例病情好转，顺利撤机，1 例死亡。
2.6 重型/危重型患者危险因素分析
2.6.1 普通型与重型/危重型组患者临床特征比较
重型/危重型组患者年龄中位数 55（50，59）岁明显高于普通型组 47（45，50）岁，患基础疾病 18 例（56.3%），明显高于普通型组 （27 例，34.6%），差异具有统计学意义（P<0.05）。重型/危重型组呼吸频率 25（22，27）次/min 大于普通型组 19（18，20）次/min，最高体温 38.7（38.4，39.0）℃ 高于普通型组 37.8（37.6，38.0）℃，血氧饱和度低于普通型组，差异均有统计学意义（均 P<0.05）。重型/危重型组发生呼吸困难（32/32，100.0%）患者占比高于普通型组（41/78，52.6%）。结果见表 1。
2.6.2 普通型与重型/危重型组患者实验室及影像学结果比较
重型/危重型组患者淋巴细胞计数中位数 0.6（0.4，0.7）×109/L 显著低于普通型组患者 1.2（0.9，1.5）×109/L，两组差异有统计学意义（P<0.05）；且重型/危重型组患者凝血酶原时间、D-二聚体、PCT、CRP、LDH 及 ESR 中位数水平均高于普通型患者（均 P<0.05）。胸部 CT 提示感染性病灶累及双肺者重症/危重型组 29 例（90.6%），普通型组 54 例（69.2%），两组差异有统计学意义（P<0.05）。结果见表 2。
2.6.3 普通型与重型/危重型组患者并发症与预后比较
重型/危重型患者并发症的发生率高于普通型患者。重型/危重型患者出现心肌损伤比例（28/32，87.5%）明显高于普通型患者（44/78，56.4%），肾功能损害比例（6/32，18.8%）高于普通型患者（12/78，15.4%），两组之间差异有统计学意义（P<0.05）。重型/危重型患者出现肝功能损害比例（7/32，21.9%）与普通型患者（17/78，21.8%）比较，继发细菌感染比例（5/32，15.6%）与普通型患者（4/78，5.1%）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。重型/危重型患者死亡率 9.4%（3/32），普通型患者无死亡病例。
2.6.4 重型/危重型患者的危险因素分析
单因素分析显示，高龄、患有基础疾病、淋巴细胞计数减少、NEUT 升高、PT 延长、D-二聚体升高、LDH 升高、ESR 升高、CRP 升高、病灶累及双肺与病情严重程度相关。结果见表 1 和表 2。
2.6.5 多因素 Logistic 回归分析重型/危重型患者危险因素
将组间比较差异明显的年龄、患有基础疾病、淋巴细胞计数、NEUT、D-二聚体、LDH、ESR、CRP 纳入多因素 Logistic 回归分析，结果显示 LDH 升高、CRP 升高、PT 延长、NEUT 与病情加重存在相关性，是患者病情严重的独立危险因素［LDH：P=0.006，相对危险度（OR）=1.010，95%CI：1.003～1.018；CRP：P=0.003，OR=1.035，95%CI：1.012～1.058；PT：P=0.028，OR=1.276，95%CI：1.027～1.585；NEUT：P=0.021，OR=1.304，95%CI：1.042～1.633］。结果见表 3。
表3
多因素 Logistic 回归分析新冠肺炎患者病情严重程度危险因素
2.6.6 对患者病情严重程度判断价值
ROC 曲线分析显示，NEUT、LDH、CRP、PT 对患者预后均有预测价值。NEUT 预测重症患者的界限值为 4.22×109/L，敏感性 71.88%，特异性 73.08%，ROC 曲线下面积 0.748（95%CI 0.639～0.857）；PT 预测重症患者的界限值为 15.1 s，敏感性 79.5%，特异性 81.2%，曲线下面积为 0.792（95%CI 0.700～0.884）；LDH 预测重症患者的界限值为 258 U/L，敏感性 84.38%，特异性 75.64%，曲线下面积为 0.837（95%CI 0.748～0.927）；CRP 预测重症患者的界限值为 36.00 mg/L，敏感性 65.63%，特异性 89.74%，曲线下面积为 0.797（95%CI 0.696～0.899），以上均有统计学意义（P<0.05）。联合预测指标曲线下面积为 0.945（95%CI 0.905～0.985），较各个单一指标曲线下面积大且均有统计学差异（P<0.001）。结果见表 4 和图 1。
图1
预测重型/危重型患者的 ROC 曲线
表4
多因素 Logistic 回归分析曲线下的面积
3 讨论
新冠肺炎是一种目前尚未被充分认识的烈性传染病，其异常高致病性的病理生理学机制尚不清楚，仍在探讨中。本研究回顾性分析影响患者病情危重程度的相关危险因素，旨在为降低新冠肺炎病死率提供可靠的科学依据。
Wang 等[6]、Huang 等[7]进行的多因素 Logistic 回归分析表明，高龄、男性和有基础疾病与新冠肺炎疾病严重程度独立相关。Suleyman 等[8]的一项国外多中心研究阐述患有基础疾病、男性、肥胖是入住重症监护病房的独立危险因素，且高龄、男性与死亡率显著相关。这也与中东呼吸综合征（Middle Eastrespiratory syndrome，MERS）的研究结果类似[9-10]。我们对信阳市部分新冠肺炎患者流行病学和临床特征进行回顾性研究，结果亦提示患有基础性疾病的高龄新冠肺炎患者病情更重。
新冠肺炎大部分患者以发热、咳嗽起病，小部分有乏力、胸闷、肌肉酸痛、腹泻及上呼吸道卡他症状[11-12]。在本研究中，重型/危重型患者的热程明显长于普通型患者，临床发热时间较长提示病情可能较重，应严密观察，早期干预。除此之外，我们应该警惕入院时实验室检查指标的变化，包括淋巴细胞计数明显减少、D-二聚体升高、ESR 升高、CRP 升高、LDH 升高、PT 延长及 NEUT 升高等。早期研究显示淋巴细胞减少是新冠肺炎重症患者的显著特征，淋巴细胞减少在 MERS 感染的重症患者中也很常见，研究证实淋巴细胞在直接杀伤病毒、抗体产生、免疫调节等过程中发挥着至关重要的作用[13]，这是淋巴细胞凋亡的结果。本研究发现 110 例患者中 51 例出现淋巴细胞计数降低，重型/危重型占 31 例（96.9%），提示淋巴细胞计数的降低程度与病情危重程度有关，这对危重病例的早期发现和及时治疗至关重要。此外，研究结果提示多数重症患者 ESR、CRP、D-二聚体、NEUT 升高，考虑可能与病毒在患者体内导致炎症风暴相关。Wong 等[14]研究表明，严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）患者体内诱发炎症因子风暴产生一系列免疫反应，导致脏器损害，与疾病严重程度有关，我们推测新冠肺炎机体炎症反应与此类似。对于高危患者，尽早实施可能的干预措施，减轻过度炎症反应，可降低患者的病死率[15]。
新冠肺炎患者早期胸部 CT 表现多为单侧或双侧多发磨玻璃样感染性病灶，以近胸膜肺外带常见，极少有胸腔积液。疾病进展期病灶逐渐蔓延，磨玻璃影、实变影或条索影可同时存在，有快速加重的特点。He 等[16]发现肺部病灶的严重程度预示着预后不佳，并提示是从轻型向重型转变的独立预测因子。本研究中发现，有 83 例（75.5%）患者胸部 CT 表现为双侧肺炎，其中重型/危重型占 29 例（90.6%），重症患者病程后期可能出现肺纤维化改变，甚至“白肺”。
本研究多因素 Logistic 回归分析结果显示 LDH 升高、CRP 升高、PT 延长、NEUT 升高与新冠肺炎患者病情危重程度具有相关性，可作为患者病情严重的独立预测因素，用于临床筛查方便快捷，易于普及，对临床实践有一定指导意义。Yarza 等[17]的研究表明淋巴细胞减少、LDH、CRP 和白蛋白区分疾病的严重程度，而中性粒细胞升高、肺双侧浸润和肺肿瘤预示着较高的死亡率。Jin 等[18]的国内多中心研究结果提出 LDH 和血糖水平升高是重/危重型的危险因素。这与我们的研究结果相似，但本研究提示早期出凝血指标异常是病情危重的独立危险因素。研究还发现，新冠肺炎患者疾病病程均较长。大多数患者入院时病情较轻，而我们对于普通型和危、重型分组的时间节点是最后随访日期，其中有 19 例（17.3%）患者是在入院后由普通型转为重型。而研究统计的实验室检查数据均为入院时采集，因此两组数据对比结果更能体现研究价值。可以在患者未进展成危、重型之前，在疾病早期阶段即发现高危因素，并尽早进行干预，逆转结局。
研究结果发现信阳市新冠肺炎重症患者死亡率为 9.4%，低于武汉市报道[19]，且临床特征亦较轻。这种现象在 MERS 传播期间也很明显。MERS 的全球总死亡率约为 40%，MERS 病死率约为 34.4%，SARS 病死率约为 9.6%[20-21]。但本研究病例数较少，统计数据结果存在偏倚。目前已有相关大样本研究表明新冠肺炎者的死亡率为 11%[19]，因此该病毒的致病力及致死率应予以充分重视。
目前除了呼吸道飞沫传播、直接接触传播之外，我们的病例里发现有晚期妊娠孕妇感染新冠肺炎，新生儿出生后咽拭子实时 RT-PCR 检测到 SARS-CoV-2 核酸阳性，考虑可能存在垂直传播，但也不除外婴儿出生后发生了“人传人现象”而被感染。还需要更多的病例去检测产妇羊水及脐血病毒核酸来证明。
本研究纳入的研究对象例数有限，统计分析可能存在偏倚。未来需要收集更多的样本数据来进一步了解其流行病学、临床特征和危险因素。目前仍有许多问题如疾病的传播途径、有效的新型抗病毒药物筛选、中西医联合治疗效果、治愈出院患者病毒核酸转阳以及远期并发症等还有待以后的研究进一步明确。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）患者早期便可出现严重的急性呼吸道感染症状，部分患者迅速发展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、急性呼吸衰竭和其他严重并发症，临床诊断为重/危重型，死亡率高[1]。早期识别重型及危重型患者，在疾病恶化前积极干预治疗，可降低病死率。因此，筛选出影响病情严重程度的危险因素至关重要。本研究针对河南省信阳市确诊新冠肺炎住院患者的临床特征进行全面分析，旨在深入探讨疾病不同临床分型相关指标的表达水平及其临床意义。
1 资料与方法
1.1 临床资料
纳入 2020 年 1 月 22 日至 2020 年 2 月 28 日河南省信阳市确诊并集中隔离收治在信阳市中心医院及信阳市第五人民医院的 110 例新冠肺炎患者，进行回顾性队列研究。其中男 66 例（60.0%），女 44 例（40.0%）；年龄 19～80 岁，中位年龄 50 岁，≥60 岁者 22 例（20.0%）。临床分型分为普通型组（78 例）和重型/危重型组（32 例），后者中重型 25 例，危重型 7 例。病例分型的时间节点为 2020 年 2 月 28 日。本研究通过信阳市中心医院伦理委员会审核，伦理审批号 2020-002-026，符合 2013 年修订的《赫尔辛基宣言》原则。
1.2 方法
1.2.1 诊断标准
参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》诊断标准[2]，收集患者呼吸道标本（咽拭子、鼻拭子或肺泡灌洗液），在信阳市疾病预防控制中心及医院检验室用实时荧光逆转录聚合酶链反应（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）检测 SARS-CoV-2 核酸阳性[3]。检测仪器由上海捷诺公司生产。
1.2.2 临床分型
参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》临床分型标准[2]。（1）普通型：具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现。（2）重型：符合下列任何一条：① 出现气促，呼吸频率≥30 次/min；② 静息状态下，指氧饱和度≤93%；③ 动脉血氧分压/吸氧浓度≤300 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；④ 肺部影像学显示 24～48 h 内病灶明显进展>50% 者。（3）危重型：符合以下情况之一者：① 出现呼吸衰竭，且需要机械通气；② 出现休克；③ 合并其他器官功能衰竭需 ICU 监护治疗。
1.2.3 观察指标
所有确诊患者入院时我们均与其及家属沟通记录流行病学和临床表现、既往史等资料，并予以外周血常规、血气分析、降钙素原（procalcitonin，PCT）、C 反应蛋白（C reactive protein，CRP）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、凝血指标和生化检查，以及胸部 CT 或胸部 X 线检查。所有患者均进行了 9 种呼吸道病原体检测以及甲型和乙型流感病毒核酸检测，同时行细菌和真菌培养。110 例患者的转归随访截至 2020 年 3 月 15 日。
1.2.4 治疗方法
按照《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）》[2]予以治疗，根据患者个体情况经验性地使用了抗菌药物（口服和静脉）和洛匹那韦/利托那韦软胶囊 2 粒（每粒 200 mg/50 mg）口服，2 次/d[4]。根据胸部 CT 检查中肺叶感染性病灶超过 50% 的重型和危重型患者，给予甲基泼尼松龙（40～80 mg/d）和丙种球蛋白（20 g/d）应用 3～5 d 作为联合治疗方案[5]。根据氧合指标和临床症状给予患者不同方式给氧。当在间隔 24 h 情况下两次所进行的 RT-PCR 检测结果均为 SARS-CoV-2 核酸阴性，则可准许出院，嘱居家隔离 2 周。
1.3 统计学方法
应用 EXCEL 建立数据库，采用 SPSS 25.0 统计软件。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本 t 检验，多组间比较采用方差分析；否则采用中位数（四分位间距）表示，组间或多组间比较采用秩和检验；计数资料以百分比（%）表示，分母<20，则用分数表示。多组间比较采用 χ2 检验，采用 Cox 模型分别行单因素和多因素回归分析，将单因素分析差异有统计学意义的变量进一步行多因素逐步回归分析（向后 Wald 法）。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 新冠肺炎患者的流行病学和临床症状
2.1.1 一般资料
截止 2020 年 2 月 28 日，共收集了 110 例实验室确诊的 SARS-CoV-2 感染患者的临床数据。半数以上的患者为男性（66 例，60.0%）。27 例（24.5%）年龄在 19～40 岁，73 例（66.4%）年龄在 41～65 岁，10 例（9.1%）在 65 岁以上；中位年龄为 50（47，52）岁。其中 45 例（40.9%）患者有基础疾病，包括 30 例（27.3%）有高血压病，12 例（10.9%）有糖尿病，13 例（11.8%）有心脏疾病。重型/危重型和普通型患者分别为 32 例和 78 例（表 1）。截至投稿时，110 例患者全部到达临床终点，共有 3 例死亡，107 例治愈出院，重症患者死亡率 9.4%，总死亡率 2.7%。
表1
信阳市 110 例新冠肺炎患者的基线和临床特征
患者中有 1 例晚期妊娠孕妇，入院后第 3 天所有参与手术医务人员及患者进行三级防护，患者在手术室顺利剖腹产分娩一男活婴。婴儿出生后立即送儿科病房隔离观察，留取咽拭子进行 RT-PCR 检测到 SARS-CoV-2 核酸阳性。
2.1.2 流行病学
110 例新冠肺炎患者中，所有患者均无华南海鲜市场暴露史，70 例（63.6%）发病前有武汉疫区接触史，8 例（7.3%）接触过有武汉旅行史者，16 例（14.5%）接触过新冠肺炎确诊患者，余患者感染史不明。从起病到确诊为新冠肺炎的中位时间为 7.0（5.0，12.0）d。从症状出现到第一次入院的中位时间为 5.0（3.0，8.0）d；重型患者从发病到 ARDS 的中位时间为 9.0（7.0，13.0）d，到需要机械通气为 11（8.0，14.0）d；总住院时间中位数为 15（14，16）d。
2.1.3 临床特征
患者入院时最常见的症状是发热 108 例（98.2%），其中 24 例（21.8%）为持续性高热，热程 4（2，7）d。其他临床症状还包括咳嗽 88 例（80.0%）以及肌痛或疲劳 55 例（50.0%）、胸闷气促 46 例（41.8%）、咳痰 37 例（33.6%）。较少见的症状是头痛 9 例（8.2%）、咯血 4 例（3.6%）和腹泻 10 例（9.1%）（表 1）。73 例患者（66.4%）发展为呼吸困难。
入院时入院时中位心率 87 次/min，中位呼吸频率 21 次/min，中位平均动脉压 99 mm Hg，中位血氧饱和度 94%。根据血气分析和临床症状选择氧疗方式：普通鼻导管氧疗 70 例（63.6%）；经鼻高流量氧疗 16 例（14.5%），其中 2 例（1.8%）转无创机械通气，7 例（6.4%）转有创机械通气，通气模式为压力调节加呼气末正压通气，使用呼吸机天数 1～17 d，有创机械通气患者中有 3 例（2.7%）予以联合体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）支持治疗；余 24 例（21.8%）患者病情轻未给予吸氧。
2.2 新冠肺炎患者的实验室检查
110 例患者入院时，99 例（90%）白细胞计数正常或≤10×109/L，全部患者中位数为 5.4（3.8，7.5）×109/L；51 例（46.4%）淋巴细胞计数<1.0×109/L，中位数为 1.0（0.7，1.3）×109/L；仅 4 例（3.6%）血小板计数<100×109/L。3 例（2.7%）PCT 升高，中位数为 0.16（0.07，0.20）μg/L；87 例（79.1%）患者 ESR 升高，中位数为 46.0（22.8，75.3）mm/1 h；93 例（84.5%）患者 CRP 有不同程度升高，中位数为 18.8（7.6，37.4）mg/L；90 例（81.8%）D-二聚体升高，中位数为 0.75（0.57，0.97）mg/L；72 例（65.5%）乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）升高，中位数为 233.5（193.3，305.0）U/L；血清谷草转氨酶（aspartate transminase，AST）、谷丙转氨酶（alanine transminase，ALT）、肌酐升高的患者分别有 24 例（21.8%）、24 例（21.8%）、18 例（16.4%），中位数值均在正常范围内。结果见表 2。
表2
普通型与重型/危重型新冠肺炎患者的实验室及影像学结果比较
2.3 新冠肺炎患者的影像学检查
110 例患者中，105 例（95.5%）胸部 CT 提示感染性病变，多表现为双侧肺段或小叶及亚段支气管区域出现实变或磨玻璃样改变，其中 83 例（75.5%）表现为双侧肺炎。5 例（4.5%）可见肺纤维化改变。
2.4 新冠肺炎患者的药物治疗
全部患者接受了抗病毒治疗，92 例患者（83.6%）接受了经验性抗生素治疗，38 例患者（34.5%）接受了系统性糖皮质激素和丙种球蛋白治疗，疗程 3～10 d。49 例患者（44.5%）接受了中药治疗。未发现药物不良反应。
2.5 并发症及预后
在 110 例感染新冠肺炎患者中，有 3 例病情危重抢救无效死亡，余 107 例均治愈出院，总死亡率为 2.7%。住院天数 2～46 d，中位天数 15（14，16）d。3 例死亡患者的住院天数分别为 2 d、12 d 及 13 d。最常见的并发症是脓毒症，其次是 ARDS、呼吸衰竭，9 例（8.2%）患者发生医院获得性感染，未发现真菌感染，无并发休克患者。出现器官功能损害例数包括 ARDS 73 例（66.4%）、急性肾损伤 18 例（16.4%）、心肌损伤 72 例（65.5%）、肝功能损害 24 例（21.8%）（表 2）。3 例（2.7%）ECMO 治疗患者中，2 例病情好转，顺利撤机，1 例死亡。
2.6 重型/危重型患者危险因素分析
2.6.1 普通型与重型/危重型组患者临床特征比较
重型/危重型组患者年龄中位数 55（50，59）岁明显高于普通型组 47（45，50）岁，患基础疾病 18 例（56.3%），明显高于普通型组 （27 例，34.6%），差异具有统计学意义（P<0.05）。重型/危重型组呼吸频率 25（22，27）次/min 大于普通型组 19（18，20）次/min，最高体温 38.7（38.4，39.0）℃ 高于普通型组 37.8（37.6，38.0）℃，血氧饱和度低于普通型组，差异均有统计学意义（均 P<0.05）。重型/危重型组发生呼吸困难（32/32，100.0%）患者占比高于普通型组（41/78，52.6%）。结果见表 1。
2.6.2 普通型与重型/危重型组患者实验室及影像学结果比较
重型/危重型组患者淋巴细胞计数中位数 0.6（0.4，0.7）×109/L 显著低于普通型组患者 1.2（0.9，1.5）×109/L，两组差异有统计学意义（P<0.05）；且重型/危重型组患者凝血酶原时间、D-二聚体、PCT、CRP、LDH 及 ESR 中位数水平均高于普通型患者（均 P<0.05）。胸部 CT 提示感染性病灶累及双肺者重症/危重型组 29 例（90.6%），普通型组 54 例（69.2%），两组差异有统计学意义（P<0.05）。结果见表 2。
2.6.3 普通型与重型/危重型组患者并发症与预后比较
重型/危重型患者并发症的发生率高于普通型患者。重型/危重型患者出现心肌损伤比例（28/32，87.5%）明显高于普通型患者（44/78，56.4%），肾功能损害比例（6/32，18.8%）高于普通型患者（12/78，15.4%），两组之间差异有统计学意义（P<0.05）。重型/危重型患者出现肝功能损害比例（7/32，21.9%）与普通型患者（17/78，21.8%）比较，继发细菌感染比例（5/32，15.6%）与普通型患者（4/78，5.1%）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。重型/危重型患者死亡率 9.4%（3/32），普通型患者无死亡病例。
2.6.4 重型/危重型患者的危险因素分析
单因素分析显示，高龄、患有基础疾病、淋巴细胞计数减少、NEUT 升高、PT 延长、D-二聚体升高、LDH 升高、ESR 升高、CRP 升高、病灶累及双肺与病情严重程度相关。结果见表 1 和表 2。
2.6.5 多因素 Logistic 回归分析重型/危重型患者危险因素
将组间比较差异明显的年龄、患有基础疾病、淋巴细胞计数、NEUT、D-二聚体、LDH、ESR、CRP 纳入多因素 Logistic 回归分析，结果显示 LDH 升高、CRP 升高、PT 延长、NEUT 与病情加重存在相关性，是患者病情严重的独立危险因素［LDH：P=0.006，相对危险度（OR）=1.010，95%CI：1.003～1.018；CRP：P=0.003，OR=1.035，95%CI：1.012～1.058；PT：P=0.028，OR=1.276，95%CI：1.027～1.585；NEUT：P=0.021，OR=1.304，95%CI：1.042～1.633］。结果见表 3。
表3
多因素 Logistic 回归分析新冠肺炎患者病情严重程度危险因素
2.6.6 对患者病情严重程度判断价值
ROC 曲线分析显示，NEUT、LDH、CRP、PT 对患者预后均有预测价值。NEUT 预测重症患者的界限值为 4.22×109/L，敏感性 71.88%，特异性 73.08%，ROC 曲线下面积 0.748（95%CI 0.639～0.857）；PT 预测重症患者的界限值为 15.1 s，敏感性 79.5%，特异性 81.2%，曲线下面积为 0.792（95%CI 0.700～0.884）；LDH 预测重症患者的界限值为 258 U/L，敏感性 84.38%，特异性 75.64%，曲线下面积为 0.837（95%CI 0.748～0.927）；CRP 预测重症患者的界限值为 36.00 mg/L，敏感性 65.63%，特异性 89.74%，曲线下面积为 0.797（95%CI 0.696～0.899），以上均有统计学意义（P<0.05）。联合预测指标曲线下面积为 0.945（95%CI 0.905～0.985），较各个单一指标曲线下面积大且均有统计学差异（P<0.001）。结果见表 4 和图 1。
图1
预测重型/危重型患者的 ROC 曲线
表4
多因素 Logistic 回归分析曲线下的面积
3 讨论
新冠肺炎是一种目前尚未被充分认识的烈性传染病，其异常高致病性的病理生理学机制尚不清楚，仍在探讨中。本研究回顾性分析影响患者病情危重程度的相关危险因素，旨在为降低新冠肺炎病死率提供可靠的科学依据。
Wang 等[6]、Huang 等[7]进行的多因素 Logistic 回归分析表明，高龄、男性和有基础疾病与新冠肺炎疾病严重程度独立相关。Suleyman 等[8]的一项国外多中心研究阐述患有基础疾病、男性、肥胖是入住重症监护病房的独立危险因素，且高龄、男性与死亡率显著相关。这也与中东呼吸综合征（Middle Eastrespiratory syndrome，MERS）的研究结果类似[9-10]。我们对信阳市部分新冠肺炎患者流行病学和临床特征进行回顾性研究，结果亦提示患有基础性疾病的高龄新冠肺炎患者病情更重。
新冠肺炎大部分患者以发热、咳嗽起病，小部分有乏力、胸闷、肌肉酸痛、腹泻及上呼吸道卡他症状[11-12]。在本研究中，重型/危重型患者的热程明显长于普通型患者，临床发热时间较长提示病情可能较重，应严密观察，早期干预。除此之外，我们应该警惕入院时实验室检查指标的变化，包括淋巴细胞计数明显减少、D-二聚体升高、ESR 升高、CRP 升高、LDH 升高、PT 延长及 NEUT 升高等。早期研究显示淋巴细胞减少是新冠肺炎重症患者的显著特征，淋巴细胞减少在 MERS 感染的重症患者中也很常见，研究证实淋巴细胞在直接杀伤病毒、抗体产生、免疫调节等过程中发挥着至关重要的作用[13]，这是淋巴细胞凋亡的结果。本研究发现 110 例患者中 51 例出现淋巴细胞计数降低，重型/危重型占 31 例（96.9%），提示淋巴细胞计数的降低程度与病情危重程度有关，这对危重病例的早期发现和及时治疗至关重要。此外，研究结果提示多数重症患者 ESR、CRP、D-二聚体、NEUT 升高，考虑可能与病毒在患者体内导致炎症风暴相关。Wong 等[14]研究表明，严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）患者体内诱发炎症因子风暴产生一系列免疫反应，导致脏器损害，与疾病严重程度有关，我们推测新冠肺炎机体炎症反应与此类似。对于高危患者，尽早实施可能的干预措施，减轻过度炎症反应，可降低患者的病死率[15]。
新冠肺炎患者早期胸部 CT 表现多为单侧或双侧多发磨玻璃样感染性病灶，以近胸膜肺外带常见，极少有胸腔积液。疾病进展期病灶逐渐蔓延，磨玻璃影、实变影或条索影可同时存在，有快速加重的特点。He 等[16]发现肺部病灶的严重程度预示着预后不佳，并提示是从轻型向重型转变的独立预测因子。本研究中发现，有 83 例（75.5%）患者胸部 CT 表现为双侧肺炎，其中重型/危重型占 29 例（90.6%），重症患者病程后期可能出现肺纤维化改变，甚至“白肺”。
本研究多因素 Logistic 回归分析结果显示 LDH 升高、CRP 升高、PT 延长、NEUT 升高与新冠肺炎患者病情危重程度具有相关性，可作为患者病情严重的独立预测因素，用于临床筛查方便快捷，易于普及，对临床实践有一定指导意义。Yarza 等[17]的研究表明淋巴细胞减少、LDH、CRP 和白蛋白区分疾病的严重程度，而中性粒细胞升高、肺双侧浸润和肺肿瘤预示着较高的死亡率。Jin 等[18]的国内多中心研究结果提出 LDH 和血糖水平升高是重/危重型的危险因素。这与我们的研究结果相似，但本研究提示早期出凝血指标异常是病情危重的独立危险因素。研究还发现，新冠肺炎患者疾病病程均较长。大多数患者入院时病情较轻，而我们对于普通型和危、重型分组的时间节点是最后随访日期，其中有 19 例（17.3%）患者是在入院后由普通型转为重型。而研究统计的实验室检查数据均为入院时采集，因此两组数据对比结果更能体现研究价值。可以在患者未进展成危、重型之前，在疾病早期阶段即发现高危因素，并尽早进行干预，逆转结局。
研究结果发现信阳市新冠肺炎重症患者死亡率为 9.4%，低于武汉市报道[19]，且临床特征亦较轻。这种现象在 MERS 传播期间也很明显。MERS 的全球总死亡率约为 40%，MERS 病死率约为 34.4%，SARS 病死率约为 9.6%[20-21]。但本研究病例数较少，统计数据结果存在偏倚。目前已有相关大样本研究表明新冠肺炎者的死亡率为 11%[19]，因此该病毒的致病力及致死率应予以充分重视。
目前除了呼吸道飞沫传播、直接接触传播之外，我们的病例里发现有晚期妊娠孕妇感染新冠肺炎，新生儿出生后咽拭子实时 RT-PCR 检测到 SARS-CoV-2 核酸阳性，考虑可能存在垂直传播，但也不除外婴儿出生后发生了“人传人现象”而被感染。还需要更多的病例去检测产妇羊水及脐血病毒核酸来证明。
本研究纳入的研究对象例数有限，统计分析可能存在偏倚。未来需要收集更多的样本数据来进一步了解其流行病学、临床特征和危险因素。目前仍有许多问题如疾病的传播途径、有效的新型抗病毒药物筛选、中西医联合治疗效果、治愈出院患者病毒核酸转阳以及远期并发症等还有待以后的研究进一步明确。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
