引用本文： 李俏琦, 杨茜, 高玲, 易成, 黄英. 细胞因子风暴与病毒性肺炎. 中国呼吸与危重监护杂志, 2021, 20(1): 70-75. doi: 10.7507/1671-6205.202003033 复制
在过去的数十年里，已发现多种高致病性呼吸道病毒可引起严重的病毒性肺炎，如严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）、甲型 H1N1 流感病毒和 H7N9、H5N1 禽流感病毒。这些病毒曾在局部地区乃至世界范围爆发、流行，不但对医疗和公共卫生系统构成了严峻的挑战，也给个人乃至国家带来巨大的经济损失。2019 年底以来，新型冠状病毒（SARS-CoV-2）导致的疫情[1]，再一次让病毒性肺炎受到全世界的关注。经举国之力，我国疫情已经得到了相当程度的控制，但放眼全球，疫情仍在持续蔓延中[2]。目前，大量针对 SARS-CoV-2 和新型冠状病毒肺炎（COVID-19，简称新冠肺炎）的基础研究、药物研发和临床试验正如火如荼地开展[3-4]，然而，尚未发现经严格“随机、双盲、安慰剂对照研究”证实有效的抗病毒药物，临床上多给予患者一般对症支持治疗、抗病毒治疗、免疫治疗、糖皮质激素治疗和呼吸支持等[5]。因此，从 SARS-CoV-2 的致病机制入手，寻找新兴、有效的治疗方式仍是当前的现实需求和研究重点。
同许多高致病性呼吸道病毒导致的病毒性肺炎相似，新冠肺炎的本质也是病毒与机体免疫系统相互作用的结果[6-7]。研究发现，病毒直接导致的细胞损伤只是致病机制之一，而感染和损伤后引起机体产生过激的炎症反应和免疫稳态失衡诱发的细胞因子风暴（cytokine storm，CS）才是导致重症肺炎乃至死亡的关键因素[8-9]。因此，通过调节免疫反应来治疗病毒性肺炎，尤其在防治重症肺炎方面日益受到关注。本综述我们重点回顾了 CS 及其导致的免疫病理损伤在病毒性肺炎，尤其是重症肺炎中的发生发展过程，并对治疗 CS 的潜在药物和手段进行了概述。
1 高致病性呼吸道病毒感染与 CS
1.1 CS 的含义及涉及的细胞因子
在机体的免疫应答过程中，细胞之间通过分泌细胞因子相互影响、彼此约束，形成复杂而有序的细胞因子调控网络，维持免疫系统的平衡稳态[10]。但在某些外界刺激下，如发生严重感染时，过激的炎症反应打破这种平衡，短时间内机体过量产生了多种细胞因子，导致 CS 的发生，引起全身炎症反应综合征，导致严重的组织器官损伤[9]。因此，CS 也被称为细胞因子释放综合征（CRS），常见于免疫相关疾病或者免疫治疗后，如移植物抗宿主病、严重病毒感染及嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法等[9-11]。
参与 CS 的细胞因子种类繁多，根据结构和功能的不同，主要分为干扰素（IFN）、白细胞介素（IL）、趋化因子（chemokine）、集落刺激因子（CSF）、肿瘤坏死因子（TNF）、生长因子（GF）六大类（表 1）。
表1
涉及 CS 的细胞因子及其功能
1.2 高致病性呼吸道病毒感染诱发 CS 的机制
在感染病毒后，机体的免疫应答是一柄双刃剑。感染初期，病毒诱导 IFN 及其他促炎细胞因子（如 TNF-α、IL-1β）的分泌，快速募集固有免疫细胞（如 NK 细胞和巨噬细胞）到达感染部位，并在 INF-γ、TNF-α 和 IL-12 等细胞因子的刺激下形成“正反馈”调节，产生大量细胞因子，干扰病毒复制，并促进对病毒的吞噬和清除。同时，树突状细胞（DCs）、巨噬细胞等进行抗原加工和提呈，激活 T 细胞和 B 细胞介导的病毒特异性细胞免疫和体液免疫反应。其中，辅助性 T 细胞 1（Th1）分泌 IL-2、IL-12 和 IFN-γ 等细胞因子，激活细胞毒性 T 细胞，提高巨噬细胞、NK 细胞的活性，促进细胞免疫应答的同时增强固有免疫应答；Th2 细胞则分泌 IL-4 和 IL-10 等细胞因子，促进体液免疫应答[10]。当病毒被有效清除后，抗原信号减弱，机体会在负性调控网络，如 Th2、调节性 T 细胞（Treg）等免疫细胞，及其分泌的 IL-10 等抗炎细胞因子的作用下，逐渐恢复免疫稳态[9]。
但是，对于某些高致病性冠状病毒（如 SARS-CoV、MERS-CoV 和 SARS-CoV-2[12-14]），甲型 H1N1 流感病毒和 H7N9、H5N1 禽流感病毒[15-16]等引起的感染，由于病毒的大量快速复制，机体的免疫系统被过度激活，免疫平衡被打破，导致促炎细胞因子过度和失控释放，引发 CS。
1.3 CS 导致重症肺炎的机制
当 CS 发生时，各种细胞因子介导的信号被极度放大，诱发异常的、不协调的炎症和免疫反应，导致严重的肺组织免疫病理性损伤，机体出现急性肺损伤（ALI），严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），甚至多器官功能障碍综合征（MODS）。其具体发生机制尚不明确，如下几个因素可能起到关键作用。首先，大量快速的病毒复制导致感染细胞坏死，释放促炎细胞因子，募集炎细胞浸润，通过 Fas/FasL 或 TRAIL/DR5 途径诱导肺泡上皮细胞和肺毛细血管内皮细胞的凋亡[17-18]。然后，因细胞、组织损伤释放的损伤相关的分子模式（DAMPs），可进一步激活巨噬细胞，并促进趋化因子的分泌，诱导更多的嗜中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞聚集到炎症部位，产生更多的促炎细胞因子，提升炎症反应的水平[8]。此外，有的病毒如 SARS-CoV 能够编码多种结构和非结构蛋白对抗 IFN 的早期反应，致使病毒复制不能得到有效抑制，大量促炎因子产生，募集并激活致病性炎症单核巨噬细胞，诱导 T 细胞凋亡，导致免疫反应负调控信号的缺失[19]。
过激的免疫反应造成弥漫性的细胞和组织损伤，致使血管渗漏、肺泡水肿和肺泡腔内透明膜形成，导致肺水肿和缺氧[13, 15]，临床表现为非心源性肺水肿和顽固性低氧血症，甚至出现 ARDS。过剩的炎性细胞因子和趋化因子还可能溢出至循环系统，导致系统性的 CS，或由于呼吸循环系统衰竭引起严重的酸碱及电解质紊乱、休克等，最终导致 MODS[9]。此外，当病程较长时，由于成纤维细胞在血管周围的浸润和激活，引起大量纤维蛋白渗出，加上不受控制的上皮细胞增殖与损伤修复，可能导致肺纤维化的发生[20]。由此可见，病毒诱发的 CS 以及后续的免疫病理事件在病毒感染引起重症肺炎甚至致命性疾病中发挥重要作用，抑制 CS 是降低病毒性肺炎重症率和死亡率的关键环节。
2 几种高致病性呼吸道病毒引发的 CS
2.1 响应 SARS-CoV 感染的细胞因子
SARS-CoV 感染引起重症肺炎的机制尚未完全明确，有资料证实部分与高病毒滴度和 CS 导致的免疫病理损伤有关[21-22]。动物实验揭示，SARS-CoV 感染的肺泡、气道上皮细胞可导致促炎细胞因子（TNF 和 IL-6）及趋化因子（CCL2、CCL3、CCL5 和 CXCL10）的显著上调[13]。临床研究也显示，与非重症 SARS 患者相比，重症患者血清中促炎细胞因子（IFN-γ、IL-1、IL-6、IL-12 和 TGF-β）和趋化因子（CCL2、CXCL10、CXCL8 和 CXCL9）水平升高，而抗炎细胞因子 IL-10 水平很低[22-24]。重症 SARS 患者的 IFN（IFN-α 和 IFN-γ）和 IFN 刺激基因（ISGs）水平升高，提示 IFN 和 ISGs 可能也在 SARS 的免疫致病机制中起作用[12, 25]。此外，SARS 患者的淋巴细胞计数与外周血细胞因子水平呈负相关[12]，基础研究提示其发生机制可能是 SARS-CoV 导致 IFN 反应延迟，导致致病性炎症单核巨噬细胞产生 CCL2、CCL7 和 CCL12 等趋化因子和 IL-1β、IL-6、TNF 等促炎因子，既提高炎症的严重程度，又诱导 T 淋巴细胞的凋亡[19]。临床上我们可以看到患者肺部有明显炎性渗出，表现为胸部 X 线检查像中不同程度的片状阴影。尸检病理显示患者肺部表现为急性弥漫性全小叶性间质性炎，肺泡腔及间隔淤血出血，腔内透明膜形成，肝细胞脂肪变性及凝固性坏死，多器官损伤坏死。免疫表型显示 CD4+T 细胞显著减少，CD8+T 细胞增加[26]。
2.2 响应 MERS-CoV 感染的细胞因子
MERS-CoV 能够感染多种免疫细胞，包括 DCs[27]、巨噬细胞[28]和 T 淋巴细胞[29]。与 SARS-CoV 相似，MERS-CoV 感染气道上皮细胞可诱导延迟的 IFN 反应，导致促炎细胞因子（IL-1β、IL-6 和 CXCL8）水平的升高。MERS-CoV 感染 DCs 和单核巨噬细胞可导致促炎性细胞因子（如 TNF-α、IL-6、CCL2、CCL2、CCL5、CXCL8 和 CXCL10）的持续大量产生[28, 30]。MERS-CoV 感染 T 细胞可通过外源性和内源性凋亡途径介导 T 细胞的凋亡，从而造成外周血淋巴细胞减少[29]。此外，MERS-CoV 可通过上调 Smad7 和成纤维细胞生长因-2（FGF-2）的表达诱导肺和肾细胞凋亡[31]。上述机制可能介导了 MERS-CoV 的免疫逃逸，并导致了严重的免疫病理损伤。通过分析 MERS 患者的临床样本，发现重症患者血清促炎细胞因子（IL-6 和 IFN-α）、趋化因子（CXCL8、CXCL10 和 CCL5）水平升高[32-33]，也进一步证实了 MERS 的不良预后与 CS 之间的关系。少量的尸检样本证实 MERS 死者有严重的急性出血性肺炎和渗出性弥漫性肺泡损伤，肺泡间隙大量破坏，大量巨噬细胞以及 CD3+、CD4+和 CD8+T 淋巴细胞浸润，多器官小血管炎、内皮下淋巴细胞浸润，主要是 CD4+T 淋巴细胞浸润，引起多器官损伤[34]。
2.3 响应 SARS-CoV-2 感染的细胞因子
研究显示，CS 的产生也是新冠肺炎的致病机制之一，并且与疾病严重程度相关[14]。一项发表在 Lancet 的研究显示，41 例 SARS-CoV-2 感染者外周血 IL-1β、IL-1Rα、IL-7、IL-9、IL-10、TNF-α、IFN-γ、CXCL10、CCL2、CCL3、CCL4、CXCL8、G-CSF、GM-CSF、bFGF、PDGF 和 VEGF 的含量高于健康人，而重症患者的外周血 IL-2、IL-7、IL-10、TNF-α、G-SCF、CXCL10、CCL2 和 CCL3 含量显著高于非重症患者[7]。另一项来自武汉协和医院的研究也发现，在 29 例新冠肺炎患者的外周血 IL-2R 和 IL-6 水平显著升高，且升高程度与病情严重程度呈正相关（危重型最高，重型其次，普通型最低）[35]。王福生院士团队发布的首份新冠肺炎病理报告显示，患者双肺间质均可见单核细胞浸润，以淋巴细胞为主；外周血中，CD4+和 CD8+T 细胞的数量大大减少，但却呈过度激活状态，其中 CD4+T 细胞中，高度促炎的 CCR4+CCR6+Th17 细胞比例显著增加，CD8+ T 细胞则含有高浓度的细胞毒颗粒，该团队认为这些可能是导致肺部严重免疫病理损伤的原因之一[36]。
2.4 响应流感病毒感染的细胞因子
研究发现，甲型 H1N1 流感病毒可导致 IL-6、IL-8、IL-9、IL-12、IL-15、IL-17、TNF-α 和 CXCL10 等细胞因子升高，重症患者通常以 Th1 和 Th17 型细胞因子的早期分泌为特征[37-39]。H5N1 禽流感具有高致病性，可以强烈地诱导 CS 的发生，通常表现为趋化因子（CCL2、CCL3、CCL5、CCL7、CXCL8 和 CXCL10）和促炎因子（IFN-α、TNF-α、IL-1 和 IL-6）的升高，以及抗炎因子（IL-10）的降低[16]，这可能与核因子-κB 的过度活化并导致氧化应激损伤有关[40]。而 H7N9 禽流感病毒的感染，表现为显著上调促血管生成素-2，诱导 IL-18、IFN-γ、CCL2、MIF、CXCL10、SCF、SCGF-β 和 HGF 的释放，并且相关因子的水平与疾病严重程度相关[41]。不同于 SARS-CoV-2，青少年儿童感染后多为轻症，儿童感染流感病毒后，产生的 CS 诱导血管内皮细胞大量释放血管性血友病因子，促进微循环中形成血小板血栓，导致机体休克、多器官功能衰竭、弥漫性血管内凝血，感染神经系统引起神经系统症状等，死亡率远高于新冠肺炎[42]。
3 CS 的治疗
目前对于各种诱因导致 CS 的干预策略仍处于探索阶段，既往报道的方法多是借鉴 CAR-T 治疗引起的 CS 的管理经验。鉴于病毒感染诱发的 CS 往往伴有高病毒滴度和过激的炎症反应，旨在控制病毒载量和减轻炎症、免疫反应的干预措施可能有助于抑制 CS，并改善患者预后。在此，主要简述了具有抗炎和（或）免疫调节作用的药物。
3.1 糖皮质激素
糖皮质激素具有强大的抗炎功能，曾在 SARS 和 MERS 的治疗中被广泛使用。然而也有研究显示，由糖皮质激素导致的免疫抑制可能会不利于病毒的清除[43]，并且，针对本次新冠肺炎，有报道称糖皮质激素并不能阻止重症肺炎的发生，还可能引发严重不良反应[44-45]。因此，糖皮质激素用于病毒诱发的 CS 的疗效、安全性以及应用剂量、时机都有待进一步验证和研究。
3.2 细胞因子拮抗剂
通过靶向 CS 过程中的某些关键细胞因子，应用其单克隆抗体、重组蛋白等进行拮抗，阻断其发挥促炎作用，也是一种治疗 CS 的有效策略。如 IL-6 阻断剂托珠单抗[46]，TNF-α 抑制剂依那西普[47]和 IL-1 拮抗剂阿那白滞素[48]已被报道在 CAR-T 治疗导致的 CS 中显示出一定的疗效。其中，托珠单抗在国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》中被推荐试用于双肺广泛病变及重症且伴有 IL-6 水平升高的患者[5]。目前有四项关于托珠单抗单独或联合用药用于新冠肺炎治疗的临床试验登记注册（ChiCTR2000029765、ChiCTR2000030442、ChiCTR2000030580、ChiCTR2000030894）。
3.3 间充质干细胞
刘广洋等[49]综述了间充质干细胞（MSC）用于干预新冠肺炎的潜在作用机制，发现 MSC 能够下调促炎细胞因子的水平，诱导 Th17 细胞向 Treg 分化，诱导巨噬细胞向抑制性表型 M2 极化，抑制 DCs 的成熟，以及减轻 ARDS 模型小鼠的 ALI 和肺纤维化，从多途径发挥功能。而针对病毒性肺炎，已有研究报道人脐带 MSC 能有效治疗 H5N1 禽流感病毒引发的 ARDS[50]。目前，已有十多项注册临床研究，拟开展 MSC 治疗新冠肺炎的安全性和有效性的研究（如 ChiCTR2000029580、ChiCTR2000030224、ChiCTR2000030300 等）。
3.4 康复者血浆
从理论上讲，恢复期患者血浆中具有高效价的病毒特异性抗体，能够中和病毒，降低病毒滴度并调节免疫反应。其效果也曾在 SARS 和流感患者中得到验证[51-52]。作为一种有前景的治疗手段，研究者们已启动了多项关于康复者血浆治疗新冠肺炎的实验研究（ChiCTR2000030039、ChiCTR2000030179 等）。
3.5 血液净化治疗
通过对血液进行净化，如血浆置换、吸附、灌流等，能够清除血液中过量的炎症细胞因子，有望降低 CS 的程度，阻断其进展，减轻组织损伤。在国家卫生健康委员会发布的新冠肺炎试行第七版诊疗方案中，该治疗方法被首次推荐用于重型和危重患者 CS 早中期的救治[5]。目前已有两项干预性研究注册开展（ChiCTR2000030503、ChiCTR2000030773）。
3.6 其他药物
据报道，Toll 样受体 4 拮抗剂 Eritoran[40]、鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂[53]、N-乙酰半胱氨酸[54]、过氧化物酶体增殖剂激活受体拮抗剂[55]、选择性环氧合酶-2 抑制剂塞来昔布[56]，以及某些中医药[57-58]等，也在体内外病毒感染模型或其他炎症模型中被证实能够减轻炎症反应、调节免疫，或改善实验模型的生存情况，是潜在的 CS 治疗药物，但其有效性尚需要进一步的临床试验验证。
4 结语与展望
综上所述，CS 在高致病性呼吸道病毒导致的病毒性肺炎的重症化进程中发挥着重要作用。抑制 CS 可能有助于减轻患者的症状，降低重症肺炎的发生率，改善预后。本文重点探讨了病毒感染诱发 CS，引起免疫病理损伤，导致重症肺炎的机制，并详述了 SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2、H1N1、H7N9 和 H5N1 等高致病性呼吸道病毒致病过程中的 CS 现象，整理了目前报道的可能对治疗病毒感染导致的 CS 有效的潜在策略，期望能为包括新冠肺炎在内的病毒性肺炎的治疗提供一些参考。在未来的研究方面，笔者认为，从既往研究结果中可以看出，不同病毒诱发的 CS，参与的细胞因子种类以及严重程度存在差异，所以，在治疗策略上也应该有所针对性。此外，除了关注 CS 的治疗，为了更好的研究病毒诱发性 CS 的病理生理学机制，并高效筛选干预药物，如何安全、有效地建立 CS 的细胞及动物模型，以及完善科学的评价体系，也是值得关注的重点问题。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。
在过去的数十年里，已发现多种高致病性呼吸道病毒可引起严重的病毒性肺炎，如严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）、甲型 H1N1 流感病毒和 H7N9、H5N1 禽流感病毒。这些病毒曾在局部地区乃至世界范围爆发、流行，不但对医疗和公共卫生系统构成了严峻的挑战，也给个人乃至国家带来巨大的经济损失。2019 年底以来，新型冠状病毒（SARS-CoV-2）导致的疫情[1]，再一次让病毒性肺炎受到全世界的关注。经举国之力，我国疫情已经得到了相当程度的控制，但放眼全球，疫情仍在持续蔓延中[2]。目前，大量针对 SARS-CoV-2 和新型冠状病毒肺炎（COVID-19，简称新冠肺炎）的基础研究、药物研发和临床试验正如火如荼地开展[3-4]，然而，尚未发现经严格“随机、双盲、安慰剂对照研究”证实有效的抗病毒药物，临床上多给予患者一般对症支持治疗、抗病毒治疗、免疫治疗、糖皮质激素治疗和呼吸支持等[5]。因此，从 SARS-CoV-2 的致病机制入手，寻找新兴、有效的治疗方式仍是当前的现实需求和研究重点。
同许多高致病性呼吸道病毒导致的病毒性肺炎相似，新冠肺炎的本质也是病毒与机体免疫系统相互作用的结果[6-7]。研究发现，病毒直接导致的细胞损伤只是致病机制之一，而感染和损伤后引起机体产生过激的炎症反应和免疫稳态失衡诱发的细胞因子风暴（cytokine storm，CS）才是导致重症肺炎乃至死亡的关键因素[8-9]。因此，通过调节免疫反应来治疗病毒性肺炎，尤其在防治重症肺炎方面日益受到关注。本综述我们重点回顾了 CS 及其导致的免疫病理损伤在病毒性肺炎，尤其是重症肺炎中的发生发展过程，并对治疗 CS 的潜在药物和手段进行了概述。
1 高致病性呼吸道病毒感染与 CS
1.1 CS 的含义及涉及的细胞因子
在机体的免疫应答过程中，细胞之间通过分泌细胞因子相互影响、彼此约束，形成复杂而有序的细胞因子调控网络，维持免疫系统的平衡稳态[10]。但在某些外界刺激下，如发生严重感染时，过激的炎症反应打破这种平衡，短时间内机体过量产生了多种细胞因子，导致 CS 的发生，引起全身炎症反应综合征，导致严重的组织器官损伤[9]。因此，CS 也被称为细胞因子释放综合征（CRS），常见于免疫相关疾病或者免疫治疗后，如移植物抗宿主病、严重病毒感染及嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法等[9-11]。
参与 CS 的细胞因子种类繁多，根据结构和功能的不同，主要分为干扰素（IFN）、白细胞介素（IL）、趋化因子（chemokine）、集落刺激因子（CSF）、肿瘤坏死因子（TNF）、生长因子（GF）六大类（表 1）。
表1
涉及 CS 的细胞因子及其功能
1.2 高致病性呼吸道病毒感染诱发 CS 的机制
在感染病毒后，机体的免疫应答是一柄双刃剑。感染初期，病毒诱导 IFN 及其他促炎细胞因子（如 TNF-α、IL-1β）的分泌，快速募集固有免疫细胞（如 NK 细胞和巨噬细胞）到达感染部位，并在 INF-γ、TNF-α 和 IL-12 等细胞因子的刺激下形成“正反馈”调节，产生大量细胞因子，干扰病毒复制，并促进对病毒的吞噬和清除。同时，树突状细胞（DCs）、巨噬细胞等进行抗原加工和提呈，激活 T 细胞和 B 细胞介导的病毒特异性细胞免疫和体液免疫反应。其中，辅助性 T 细胞 1（Th1）分泌 IL-2、IL-12 和 IFN-γ 等细胞因子，激活细胞毒性 T 细胞，提高巨噬细胞、NK 细胞的活性，促进细胞免疫应答的同时增强固有免疫应答；Th2 细胞则分泌 IL-4 和 IL-10 等细胞因子，促进体液免疫应答[10]。当病毒被有效清除后，抗原信号减弱，机体会在负性调控网络，如 Th2、调节性 T 细胞（Treg）等免疫细胞，及其分泌的 IL-10 等抗炎细胞因子的作用下，逐渐恢复免疫稳态[9]。
但是，对于某些高致病性冠状病毒（如 SARS-CoV、MERS-CoV 和 SARS-CoV-2[12-14]），甲型 H1N1 流感病毒和 H7N9、H5N1 禽流感病毒[15-16]等引起的感染，由于病毒的大量快速复制，机体的免疫系统被过度激活，免疫平衡被打破，导致促炎细胞因子过度和失控释放，引发 CS。
1.3 CS 导致重症肺炎的机制
当 CS 发生时，各种细胞因子介导的信号被极度放大，诱发异常的、不协调的炎症和免疫反应，导致严重的肺组织免疫病理性损伤，机体出现急性肺损伤（ALI），严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），甚至多器官功能障碍综合征（MODS）。其具体发生机制尚不明确，如下几个因素可能起到关键作用。首先，大量快速的病毒复制导致感染细胞坏死，释放促炎细胞因子，募集炎细胞浸润，通过 Fas/FasL 或 TRAIL/DR5 途径诱导肺泡上皮细胞和肺毛细血管内皮细胞的凋亡[17-18]。然后，因细胞、组织损伤释放的损伤相关的分子模式（DAMPs），可进一步激活巨噬细胞，并促进趋化因子的分泌，诱导更多的嗜中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞聚集到炎症部位，产生更多的促炎细胞因子，提升炎症反应的水平[8]。此外，有的病毒如 SARS-CoV 能够编码多种结构和非结构蛋白对抗 IFN 的早期反应，致使病毒复制不能得到有效抑制，大量促炎因子产生，募集并激活致病性炎症单核巨噬细胞，诱导 T 细胞凋亡，导致免疫反应负调控信号的缺失[19]。
过激的免疫反应造成弥漫性的细胞和组织损伤，致使血管渗漏、肺泡水肿和肺泡腔内透明膜形成，导致肺水肿和缺氧[13, 15]，临床表现为非心源性肺水肿和顽固性低氧血症，甚至出现 ARDS。过剩的炎性细胞因子和趋化因子还可能溢出至循环系统，导致系统性的 CS，或由于呼吸循环系统衰竭引起严重的酸碱及电解质紊乱、休克等，最终导致 MODS[9]。此外，当病程较长时，由于成纤维细胞在血管周围的浸润和激活，引起大量纤维蛋白渗出，加上不受控制的上皮细胞增殖与损伤修复，可能导致肺纤维化的发生[20]。由此可见，病毒诱发的 CS 以及后续的免疫病理事件在病毒感染引起重症肺炎甚至致命性疾病中发挥重要作用，抑制 CS 是降低病毒性肺炎重症率和死亡率的关键环节。
2 几种高致病性呼吸道病毒引发的 CS
2.1 响应 SARS-CoV 感染的细胞因子
SARS-CoV 感染引起重症肺炎的机制尚未完全明确，有资料证实部分与高病毒滴度和 CS 导致的免疫病理损伤有关[21-22]。动物实验揭示，SARS-CoV 感染的肺泡、气道上皮细胞可导致促炎细胞因子（TNF 和 IL-6）及趋化因子（CCL2、CCL3、CCL5 和 CXCL10）的显著上调[13]。临床研究也显示，与非重症 SARS 患者相比，重症患者血清中促炎细胞因子（IFN-γ、IL-1、IL-6、IL-12 和 TGF-β）和趋化因子（CCL2、CXCL10、CXCL8 和 CXCL9）水平升高，而抗炎细胞因子 IL-10 水平很低[22-24]。重症 SARS 患者的 IFN（IFN-α 和 IFN-γ）和 IFN 刺激基因（ISGs）水平升高，提示 IFN 和 ISGs 可能也在 SARS 的免疫致病机制中起作用[12, 25]。此外，SARS 患者的淋巴细胞计数与外周血细胞因子水平呈负相关[12]，基础研究提示其发生机制可能是 SARS-CoV 导致 IFN 反应延迟，导致致病性炎症单核巨噬细胞产生 CCL2、CCL7 和 CCL12 等趋化因子和 IL-1β、IL-6、TNF 等促炎因子，既提高炎症的严重程度，又诱导 T 淋巴细胞的凋亡[19]。临床上我们可以看到患者肺部有明显炎性渗出，表现为胸部 X 线检查像中不同程度的片状阴影。尸检病理显示患者肺部表现为急性弥漫性全小叶性间质性炎，肺泡腔及间隔淤血出血，腔内透明膜形成，肝细胞脂肪变性及凝固性坏死，多器官损伤坏死。免疫表型显示 CD4+T 细胞显著减少，CD8+T 细胞增加[26]。
2.2 响应 MERS-CoV 感染的细胞因子
MERS-CoV 能够感染多种免疫细胞，包括 DCs[27]、巨噬细胞[28]和 T 淋巴细胞[29]。与 SARS-CoV 相似，MERS-CoV 感染气道上皮细胞可诱导延迟的 IFN 反应，导致促炎细胞因子（IL-1β、IL-6 和 CXCL8）水平的升高。MERS-CoV 感染 DCs 和单核巨噬细胞可导致促炎性细胞因子（如 TNF-α、IL-6、CCL2、CCL2、CCL5、CXCL8 和 CXCL10）的持续大量产生[28, 30]。MERS-CoV 感染 T 细胞可通过外源性和内源性凋亡途径介导 T 细胞的凋亡，从而造成外周血淋巴细胞减少[29]。此外，MERS-CoV 可通过上调 Smad7 和成纤维细胞生长因-2（FGF-2）的表达诱导肺和肾细胞凋亡[31]。上述机制可能介导了 MERS-CoV 的免疫逃逸，并导致了严重的免疫病理损伤。通过分析 MERS 患者的临床样本，发现重症患者血清促炎细胞因子（IL-6 和 IFN-α）、趋化因子（CXCL8、CXCL10 和 CCL5）水平升高[32-33]，也进一步证实了 MERS 的不良预后与 CS 之间的关系。少量的尸检样本证实 MERS 死者有严重的急性出血性肺炎和渗出性弥漫性肺泡损伤，肺泡间隙大量破坏，大量巨噬细胞以及 CD3+、CD4+和 CD8+T 淋巴细胞浸润，多器官小血管炎、内皮下淋巴细胞浸润，主要是 CD4+T 淋巴细胞浸润，引起多器官损伤[34]。
2.3 响应 SARS-CoV-2 感染的细胞因子
研究显示，CS 的产生也是新冠肺炎的致病机制之一，并且与疾病严重程度相关[14]。一项发表在 Lancet 的研究显示，41 例 SARS-CoV-2 感染者外周血 IL-1β、IL-1Rα、IL-7、IL-9、IL-10、TNF-α、IFN-γ、CXCL10、CCL2、CCL3、CCL4、CXCL8、G-CSF、GM-CSF、bFGF、PDGF 和 VEGF 的含量高于健康人，而重症患者的外周血 IL-2、IL-7、IL-10、TNF-α、G-SCF、CXCL10、CCL2 和 CCL3 含量显著高于非重症患者[7]。另一项来自武汉协和医院的研究也发现，在 29 例新冠肺炎患者的外周血 IL-2R 和 IL-6 水平显著升高，且升高程度与病情严重程度呈正相关（危重型最高，重型其次，普通型最低）[35]。王福生院士团队发布的首份新冠肺炎病理报告显示，患者双肺间质均可见单核细胞浸润，以淋巴细胞为主；外周血中，CD4+和 CD8+T 细胞的数量大大减少，但却呈过度激活状态，其中 CD4+T 细胞中，高度促炎的 CCR4+CCR6+Th17 细胞比例显著增加，CD8+ T 细胞则含有高浓度的细胞毒颗粒，该团队认为这些可能是导致肺部严重免疫病理损伤的原因之一[36]。
2.4 响应流感病毒感染的细胞因子
研究发现，甲型 H1N1 流感病毒可导致 IL-6、IL-8、IL-9、IL-12、IL-15、IL-17、TNF-α 和 CXCL10 等细胞因子升高，重症患者通常以 Th1 和 Th17 型细胞因子的早期分泌为特征[37-39]。H5N1 禽流感具有高致病性，可以强烈地诱导 CS 的发生，通常表现为趋化因子（CCL2、CCL3、CCL5、CCL7、CXCL8 和 CXCL10）和促炎因子（IFN-α、TNF-α、IL-1 和 IL-6）的升高，以及抗炎因子（IL-10）的降低[16]，这可能与核因子-κB 的过度活化并导致氧化应激损伤有关[40]。而 H7N9 禽流感病毒的感染，表现为显著上调促血管生成素-2，诱导 IL-18、IFN-γ、CCL2、MIF、CXCL10、SCF、SCGF-β 和 HGF 的释放，并且相关因子的水平与疾病严重程度相关[41]。不同于 SARS-CoV-2，青少年儿童感染后多为轻症，儿童感染流感病毒后，产生的 CS 诱导血管内皮细胞大量释放血管性血友病因子，促进微循环中形成血小板血栓，导致机体休克、多器官功能衰竭、弥漫性血管内凝血，感染神经系统引起神经系统症状等，死亡率远高于新冠肺炎[42]。
3 CS 的治疗
目前对于各种诱因导致 CS 的干预策略仍处于探索阶段，既往报道的方法多是借鉴 CAR-T 治疗引起的 CS 的管理经验。鉴于病毒感染诱发的 CS 往往伴有高病毒滴度和过激的炎症反应，旨在控制病毒载量和减轻炎症、免疫反应的干预措施可能有助于抑制 CS，并改善患者预后。在此，主要简述了具有抗炎和（或）免疫调节作用的药物。
3.1 糖皮质激素
糖皮质激素具有强大的抗炎功能，曾在 SARS 和 MERS 的治疗中被广泛使用。然而也有研究显示，由糖皮质激素导致的免疫抑制可能会不利于病毒的清除[43]，并且，针对本次新冠肺炎，有报道称糖皮质激素并不能阻止重症肺炎的发生，还可能引发严重不良反应[44-45]。因此，糖皮质激素用于病毒诱发的 CS 的疗效、安全性以及应用剂量、时机都有待进一步验证和研究。
3.2 细胞因子拮抗剂
通过靶向 CS 过程中的某些关键细胞因子，应用其单克隆抗体、重组蛋白等进行拮抗，阻断其发挥促炎作用，也是一种治疗 CS 的有效策略。如 IL-6 阻断剂托珠单抗[46]，TNF-α 抑制剂依那西普[47]和 IL-1 拮抗剂阿那白滞素[48]已被报道在 CAR-T 治疗导致的 CS 中显示出一定的疗效。其中，托珠单抗在国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》中被推荐试用于双肺广泛病变及重症且伴有 IL-6 水平升高的患者[5]。目前有四项关于托珠单抗单独或联合用药用于新冠肺炎治疗的临床试验登记注册（ChiCTR2000029765、ChiCTR2000030442、ChiCTR2000030580、ChiCTR2000030894）。
3.3 间充质干细胞
刘广洋等[49]综述了间充质干细胞（MSC）用于干预新冠肺炎的潜在作用机制，发现 MSC 能够下调促炎细胞因子的水平，诱导 Th17 细胞向 Treg 分化，诱导巨噬细胞向抑制性表型 M2 极化，抑制 DCs 的成熟，以及减轻 ARDS 模型小鼠的 ALI 和肺纤维化，从多途径发挥功能。而针对病毒性肺炎，已有研究报道人脐带 MSC 能有效治疗 H5N1 禽流感病毒引发的 ARDS[50]。目前，已有十多项注册临床研究，拟开展 MSC 治疗新冠肺炎的安全性和有效性的研究（如 ChiCTR2000029580、ChiCTR2000030224、ChiCTR2000030300 等）。
3.4 康复者血浆
从理论上讲，恢复期患者血浆中具有高效价的病毒特异性抗体，能够中和病毒，降低病毒滴度并调节免疫反应。其效果也曾在 SARS 和流感患者中得到验证[51-52]。作为一种有前景的治疗手段，研究者们已启动了多项关于康复者血浆治疗新冠肺炎的实验研究（ChiCTR2000030039、ChiCTR2000030179 等）。
3.5 血液净化治疗
通过对血液进行净化，如血浆置换、吸附、灌流等，能够清除血液中过量的炎症细胞因子，有望降低 CS 的程度，阻断其进展，减轻组织损伤。在国家卫生健康委员会发布的新冠肺炎试行第七版诊疗方案中，该治疗方法被首次推荐用于重型和危重患者 CS 早中期的救治[5]。目前已有两项干预性研究注册开展（ChiCTR2000030503、ChiCTR2000030773）。
3.6 其他药物
据报道，Toll 样受体 4 拮抗剂 Eritoran[40]、鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂[53]、N-乙酰半胱氨酸[54]、过氧化物酶体增殖剂激活受体拮抗剂[55]、选择性环氧合酶-2 抑制剂塞来昔布[56]，以及某些中医药[57-58]等，也在体内外病毒感染模型或其他炎症模型中被证实能够减轻炎症反应、调节免疫，或改善实验模型的生存情况，是潜在的 CS 治疗药物，但其有效性尚需要进一步的临床试验验证。
4 结语与展望
综上所述，CS 在高致病性呼吸道病毒导致的病毒性肺炎的重症化进程中发挥着重要作用。抑制 CS 可能有助于减轻患者的症状，降低重症肺炎的发生率，改善预后。本文重点探讨了病毒感染诱发 CS，引起免疫病理损伤，导致重症肺炎的机制，并详述了 SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2、H1N1、H7N9 和 H5N1 等高致病性呼吸道病毒致病过程中的 CS 现象，整理了目前报道的可能对治疗病毒感染导致的 CS 有效的潜在策略，期望能为包括新冠肺炎在内的病毒性肺炎的治疗提供一些参考。在未来的研究方面，笔者认为，从既往研究结果中可以看出，不同病毒诱发的 CS，参与的细胞因子种类以及严重程度存在差异，所以，在治疗策略上也应该有所针对性。此外，除了关注 CS 的治疗，为了更好的研究病毒诱发性 CS 的病理生理学机制，并高效筛选干预药物，如何安全、有效地建立 CS 的细胞及动物模型，以及完善科学的评价体系，也是值得关注的重点问题。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。
