引用本文： 罗伟, 魏茂刚, 魏海龙, 李佳萌, 易群. 重型新型冠状病毒肺炎合并糖皮质激素诱导性糖尿病一例及糖皮质激素使用初探. 中国呼吸与危重监护杂志, 2020, 19(2): 176-180. doi: 10.7507/1671-6205.202002016 复制
新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）病原体为 SARS-CoV-2，2019 年 12 月在中国武汉暴发，目前该疾病流行还未得到有效控制。新冠肺炎分为轻型、普通型、重型、危重型[1]，截止2020年2月7日，全球共确诊 34 876例，重症 6 106 例（18%），死亡 724 例（2%）[2]。《Lancet》最新的研究报道，99 例患者中有 17 例（17%）发展成急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），11 例（11%）死亡，表明新冠肺炎重型、危重型比例高，死亡率高[3]。国内指南推荐对这类患者可酌情考虑使用糖皮质激素[1]，但目前糖皮质激素治疗病毒性肺炎及继发 ARDS 疗效还不确切，加之糖皮质激素相关不良反应，对治疗方案中是否使用糖皮质激素一直存在较大争议。本文报道一例重型新冠肺炎继发糖皮质激素诱导糖尿病患者的诊治过程，结合文献分析，以期能为这类患者是否使用糖皮质激素治疗提供有益参考。
1 临床资料
1.1 流行病学史
患者为 43 岁中年男性，2020 年 1 月 19 日自驾从武汉回乐山，1 月 20 日抵达乐山，1 月 21 日出现发热等临床症状。患者为武汉籍，长期居住于乐山，但此次回乐山前于武汉逗留 2 个月。居住武汉期间否认去过“华南海鲜市场”，否认接触过有感冒症状患者，否认接触野生动物、食用“野味”。
1.2 临床表现
患者入院前 2 天（1 月 21 日）出现发热、畏寒、咽痛、头痛、咳嗽伴咳少量黄色脓痰，体温最高达 38.7 ℃，无明显喘息、呼吸困难，无咳血、胸痛、四肢骨关节疼痛等症状，自行服用酚麻美敏、罗红霉素等药物后体温可降至正常，但很快反复。入院前 1 天（1 月 22 日）上述症状加重，至我院发热门诊就诊。急查血常规未见明显异常，胸部 CT 平扫见双肺多发磨玻璃样渗出影（图 1a），结合患者流行病学史，考虑新冠肺炎可能性大，遂收入隔离病房治疗。
图1
不同时间点患者的胸部 CT 检查像
a. 入院当日（1 月 23 日）；b. 入院第 3 天（1 月 25 日）；c. 入院第 5 天（1 月 27 日）；d. 入院第 7 天（1 月 29 日）；e. 入院第 10 天（2 月 1 日）；f. 入院第 16 天（2 月 7 日）。主要特点是快速进展的双肺多发磨玻璃样渗出病灶、部分实变，双下肺病变为甚，后期病灶吸收出现纤维条索影
1.3 既往史
有乙肝病史，早期肝硬化 1 年，长期服用恩替卡韦 0.5 mg qd；高血压病史 2 年，未服药治疗；否认糖尿病史。
1.4 诊治经过
入院第 1～3 天（发病第 3～5 天），患者咳嗽、咳少量黄色脓痰，伴活动后呼吸困难，持续高热（最高 39.6 ℃），双肺未闻及明显干湿啰音。辅助检查降钙素原 0.024 ng/mL，随机血糖 9.76 mmol/L，血气分析 PaO2 62 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），余血常规、肝肾功、凝血未见明显异常，甲流、乙流病毒核酸检测阴性。胸部 CT 平扫见双肺多发磨玻璃样渗出影增多（图 1b）。给予患者鼻导管吸氧（3 L/min），头孢呋辛抗感染，利巴韦林抗病毒等治疗，采集咽拭子予 SARS-CoV-2 核酸检查。
入院第 4、5 天（发病第 6、7 天），患者呼吸困难、咳嗽咳痰症状持续加重，但峰值体温降至 38.0 ℃ 以下。双肺可闻及湿啰音。血常规示淋巴细胞低至 0.43×109/L，复查胸部 CT 见双肺斑片渗出影较前明显增加、超过原病灶 50%（图 1c），血气分析 PaO2 61 mm Hg，氧合指数小于 300 mm Hg，两次 SARS-CoV-2 核酸检查结果阳性。四川大学华西医院专家远程会诊并依据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》，该患者符合重型肺炎诊断标准。调整治疗方案，给予 α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦及胸腺法新抗病毒，甲泼尼龙抗炎，免疫球蛋白冲击治疗，头孢呋辛升级为莫西沙星。
入院第 6、7 天（发病第 8、9 天），患者呼吸困难较前明显加重，出现多尿多饮，淋巴细胞持续维持在低位 0.42×109/L，低氧血症持续，糖化血红蛋白 6.4%，餐后 2 小时血糖最高达 23.8 mmol/L，复查胸部 CT 见双肺病灶继续扩大，达全肺 1/3 以上，双下肺出现实变（图 1d）。专家组会诊后建议将糖皮质激素量增加至 80 mg，加用高流量吸氧（10 L/min），予普通胰岛素静脉滴注降血糖。
入院第 8～10 天（发病第 10～12 天），患者呼吸困难症状逐渐缓解，峰值体温降至 37.5 ℃ 以下。淋巴细胞数较前略增加，0.55 ×109/L，复查胸部 CT 见双上肺病灶较前少量增加，双下肺病灶部分吸收（图 1e）。给予门冬胰岛素及甘精胰岛素后血糖控制差，餐后 2 小时血糖波动于 15～20 mmol/L。
入院第 11～14 天（发病第 13～16 天），患者呼吸困难、咳嗽较前明显缓解，体温恢复正常，淋巴细胞数恢复至 0.99 ×109/L，减量并停用甲泼尼龙，血糖基本恢复正常，入院第 16 天（发病第 18 天）复查胸部 CT 见病灶明显吸收（图 1f）。
表1
患者临床症状、血糖检查及治疗方案
表2
实验室检查结果
2 讨论
本例患者高热起病、进展快，发病后 12 天到达极期，且有典型病毒感染影像学特点，使用了指南推荐的所有抗病毒药物[1]，包括 α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林，同时予以糖皮质激素治疗，治疗过程中出现血糖明显升高，且胰岛素控制效果差。由于患者否认糖尿病病史，无多尿多饮症状，而且入院查随机血糖仅为 9.6 mmol/L，故不排除糖尿病可能诊断。患者于使用糖皮质激素后第 4 天，出现多饮多尿，餐后 2 小时血糖波动在 16～24 mmol/L，空腹血糖波动在 8～11 mmol/L，糖化血红蛋白 6.4%，病程中先后给予普通胰岛素、门冬胰岛素及甘精胰岛素降血糖，血糖控制不理想，多尿多饮症状突出，随着逐渐糖皮质激素减量至停用，患者血糖基本恢复正常。
糖皮质激素是导致血糖升高的主要药物之一，不仅导致糖尿病患者血糖增加，也可在既往血糖正常患者导致高血糖、糖皮质激素诱导性糖尿病（glucocorticoid-induced diabetes mellitus，GIDM）、高渗性脱水、酮症酸中毒甚至死亡[4]。GIDM 是指与使用糖皮质激素相关的血糖升高，伴或不伴糖尿病病史，诊断标准同糖尿病，主要特点为餐后血糖显著增加，主要使用口服降糖药或胰岛素治疗，其发生率为 18.6%～35%，主要危险因素包括糖皮质激素使用量、使用时间、糖尿病家族史、糖化血红蛋白及年龄等因素。对于 GIDM 的血糖控制标准，目前还未达成共识，主要依据患者糖耐量、基础疾病等综合判断[5]。
高血糖与肺部感染相关。Baker 等[6]研究发现血糖升高导致气道分泌糖增加，气道黏液糖浓度升高并促进气道病原体生长，加重肺部感染。McAlister 等[7]研究发现，血糖水平高于 11 mmol/L 的医院获得性肺炎患者较血糖正常患者有更高的死亡率及并发症发生率。但是并不是所有研究都支持高血糖是肺炎预后差的独立危险因素，评价重症肺炎预后的两个评分系统 CURB-65 及 MuLBSTA 中均并不包含血糖指标。Guo 等[8]对 MuLBSTA 评分系统在病毒性肺炎预后预测价值的研究中发现，患者是否合并糖尿病与最终死亡率并无统计学差异（P=0.902）。
临床实践中病毒性肺炎及继发 ARDS 的患者与经常使用糖皮质激素，但糖皮质激素的角色一直备受争议。最近《BMJ Open Respir Res 》发表的英国胸科协会关于 ARDS 管理指南中，将糖皮质激素使用推荐级别定义为需要研究（Research Recommendation），充分表明了糖皮质激素获益的不确定性[9]。Arabi 等[10]对 309 例重症中东呼吸综合征（middle east respiratory syndrome，MERS）患者的回顾性研究发现，约一半接受了糖皮质激素治疗的患者并未体现出生存率的优势，反而出现呼吸、血压及肾脏替代支持治疗的比例升高。Brun-Buisson 等[11]研究了糖皮质激素在重症 H1N1 流感病毒性肺炎及继发 ARDS 患者中的应用，发现相比对照组，糖皮质激素治疗并未带来任何益处，反而糖皮质激素组前 3 天的死亡率出现增加，因此作者推测过早使用糖皮质激素可能导致病毒清除延迟，加重疾病。此外，中国及欧洲关于 HIN1 流感病毒性肺炎的类似研究也报道了相似结论[12-13]。在严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）继发 ARDS 患者中，尽管有回顾性研究报道使用糖皮质激素可能获益[14]，但更多的研究报道发现糖皮质激素可能降低机体对病毒复制的抑制作用[15-16]。Guo 等[8]对 528 例病毒性肺炎患者的回顾性研究发现，使用糖皮质激素是病毒性肺炎致死的独立危险因素（P<0.001）。
Chen 等[3]对 99 例新冠肺炎患者临床特点总结的回顾性文章，其中糖尿病患者占 12%，接受糖皮质激素治疗的患者占 19%，治疗过程中血糖升高的患者占 52%（血糖均值7.6 mmol/L），死亡率 11%；另一篇文章对 41 例新冠肺炎患者进行回顾性分析，结果表明糖尿病、接受糖皮质激素治疗比例及死亡率分别是 20%、22% 及 15%[17]。由于大多数患者还处于治疗期，作者并未分析糖皮质激素疗效及不良反应，但糖皮质激素导致过半的高血糖比例和较高的死亡率，令人质疑糖皮质激素治疗的合理性，糖皮质激素应用有待更多的临床证据验证。我们因此检索了目前公开的比较有代表性的涉及到糖皮质激素治疗病毒性肺炎的文献[3, 10-11, 14, 16-17]，对糖皮质激素治疗的临床证据进行了总结，结果见表 3。基于前述原因，在最近一篇《Lancet》述评中，作者明确反对（should not use）新冠肺炎患者使用糖皮质激素治疗[18]。
表3
糖皮质激素治疗病毒性肺炎临床研究总结
本例患者不排除其他因素导致血糖升高，如感染应激、洛匹那韦/利托那韦不良反应、早期肝硬化等，但我们推测糖皮质激素是导致血糖升高的主要原因[4]。患者在使用甲泼尼龙后出现血糖升高并达到糖尿病诊断标准，符合 GIDM 定义，尽管积极给予胰岛素治疗，但血糖控制一直较差，出现明显多尿多饮等症状，使治疗复杂化。因此，尽管《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》提出可根据患者呼吸困难程度、胸部影像学进展情况，酌情短期内（3～5 d）使用糖皮质激素[1]，但考虑到糖皮质激素疗效的不确定性及相关不良反应，建议除非有特殊指征（气道明显痉挛、风湿免疫疾病等）外，使用糖皮质激素应格外谨慎。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）病原体为 SARS-CoV-2，2019 年 12 月在中国武汉暴发，目前该疾病流行还未得到有效控制。新冠肺炎分为轻型、普通型、重型、危重型[1]，截止2020年2月7日，全球共确诊 34 876例，重症 6 106 例（18%），死亡 724 例（2%）[2]。《Lancet》最新的研究报道，99 例患者中有 17 例（17%）发展成急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），11 例（11%）死亡，表明新冠肺炎重型、危重型比例高，死亡率高[3]。国内指南推荐对这类患者可酌情考虑使用糖皮质激素[1]，但目前糖皮质激素治疗病毒性肺炎及继发 ARDS 疗效还不确切，加之糖皮质激素相关不良反应，对治疗方案中是否使用糖皮质激素一直存在较大争议。本文报道一例重型新冠肺炎继发糖皮质激素诱导糖尿病患者的诊治过程，结合文献分析，以期能为这类患者是否使用糖皮质激素治疗提供有益参考。
1 临床资料
1.1 流行病学史
患者为 43 岁中年男性，2020 年 1 月 19 日自驾从武汉回乐山，1 月 20 日抵达乐山，1 月 21 日出现发热等临床症状。患者为武汉籍，长期居住于乐山，但此次回乐山前于武汉逗留 2 个月。居住武汉期间否认去过“华南海鲜市场”，否认接触过有感冒症状患者，否认接触野生动物、食用“野味”。
1.2 临床表现
患者入院前 2 天（1 月 21 日）出现发热、畏寒、咽痛、头痛、咳嗽伴咳少量黄色脓痰，体温最高达 38.7 ℃，无明显喘息、呼吸困难，无咳血、胸痛、四肢骨关节疼痛等症状，自行服用酚麻美敏、罗红霉素等药物后体温可降至正常，但很快反复。入院前 1 天（1 月 22 日）上述症状加重，至我院发热门诊就诊。急查血常规未见明显异常，胸部 CT 平扫见双肺多发磨玻璃样渗出影（图 1a），结合患者流行病学史，考虑新冠肺炎可能性大，遂收入隔离病房治疗。
图1
不同时间点患者的胸部 CT 检查像
a. 入院当日（1 月 23 日）；b. 入院第 3 天（1 月 25 日）；c. 入院第 5 天（1 月 27 日）；d. 入院第 7 天（1 月 29 日）；e. 入院第 10 天（2 月 1 日）；f. 入院第 16 天（2 月 7 日）。主要特点是快速进展的双肺多发磨玻璃样渗出病灶、部分实变，双下肺病变为甚，后期病灶吸收出现纤维条索影
1.3 既往史
有乙肝病史，早期肝硬化 1 年，长期服用恩替卡韦 0.5 mg qd；高血压病史 2 年，未服药治疗；否认糖尿病史。
1.4 诊治经过
入院第 1～3 天（发病第 3～5 天），患者咳嗽、咳少量黄色脓痰，伴活动后呼吸困难，持续高热（最高 39.6 ℃），双肺未闻及明显干湿啰音。辅助检查降钙素原 0.024 ng/mL，随机血糖 9.76 mmol/L，血气分析 PaO2 62 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），余血常规、肝肾功、凝血未见明显异常，甲流、乙流病毒核酸检测阴性。胸部 CT 平扫见双肺多发磨玻璃样渗出影增多（图 1b）。给予患者鼻导管吸氧（3 L/min），头孢呋辛抗感染，利巴韦林抗病毒等治疗，采集咽拭子予 SARS-CoV-2 核酸检查。
入院第 4、5 天（发病第 6、7 天），患者呼吸困难、咳嗽咳痰症状持续加重，但峰值体温降至 38.0 ℃ 以下。双肺可闻及湿啰音。血常规示淋巴细胞低至 0.43×109/L，复查胸部 CT 见双肺斑片渗出影较前明显增加、超过原病灶 50%（图 1c），血气分析 PaO2 61 mm Hg，氧合指数小于 300 mm Hg，两次 SARS-CoV-2 核酸检查结果阳性。四川大学华西医院专家远程会诊并依据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》，该患者符合重型肺炎诊断标准。调整治疗方案，给予 α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦及胸腺法新抗病毒，甲泼尼龙抗炎，免疫球蛋白冲击治疗，头孢呋辛升级为莫西沙星。
入院第 6、7 天（发病第 8、9 天），患者呼吸困难较前明显加重，出现多尿多饮，淋巴细胞持续维持在低位 0.42×109/L，低氧血症持续，糖化血红蛋白 6.4%，餐后 2 小时血糖最高达 23.8 mmol/L，复查胸部 CT 见双肺病灶继续扩大，达全肺 1/3 以上，双下肺出现实变（图 1d）。专家组会诊后建议将糖皮质激素量增加至 80 mg，加用高流量吸氧（10 L/min），予普通胰岛素静脉滴注降血糖。
入院第 8～10 天（发病第 10～12 天），患者呼吸困难症状逐渐缓解，峰值体温降至 37.5 ℃ 以下。淋巴细胞数较前略增加，0.55 ×109/L，复查胸部 CT 见双上肺病灶较前少量增加，双下肺病灶部分吸收（图 1e）。给予门冬胰岛素及甘精胰岛素后血糖控制差，餐后 2 小时血糖波动于 15～20 mmol/L。
入院第 11～14 天（发病第 13～16 天），患者呼吸困难、咳嗽较前明显缓解，体温恢复正常，淋巴细胞数恢复至 0.99 ×109/L，减量并停用甲泼尼龙，血糖基本恢复正常，入院第 16 天（发病第 18 天）复查胸部 CT 见病灶明显吸收（图 1f）。
表1
患者临床症状、血糖检查及治疗方案
表2
实验室检查结果
2 讨论
本例患者高热起病、进展快，发病后 12 天到达极期，且有典型病毒感染影像学特点，使用了指南推荐的所有抗病毒药物[1]，包括 α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林，同时予以糖皮质激素治疗，治疗过程中出现血糖明显升高，且胰岛素控制效果差。由于患者否认糖尿病病史，无多尿多饮症状，而且入院查随机血糖仅为 9.6 mmol/L，故不排除糖尿病可能诊断。患者于使用糖皮质激素后第 4 天，出现多饮多尿，餐后 2 小时血糖波动在 16～24 mmol/L，空腹血糖波动在 8～11 mmol/L，糖化血红蛋白 6.4%，病程中先后给予普通胰岛素、门冬胰岛素及甘精胰岛素降血糖，血糖控制不理想，多尿多饮症状突出，随着逐渐糖皮质激素减量至停用，患者血糖基本恢复正常。
糖皮质激素是导致血糖升高的主要药物之一，不仅导致糖尿病患者血糖增加，也可在既往血糖正常患者导致高血糖、糖皮质激素诱导性糖尿病（glucocorticoid-induced diabetes mellitus，GIDM）、高渗性脱水、酮症酸中毒甚至死亡[4]。GIDM 是指与使用糖皮质激素相关的血糖升高，伴或不伴糖尿病病史，诊断标准同糖尿病，主要特点为餐后血糖显著增加，主要使用口服降糖药或胰岛素治疗，其发生率为 18.6%～35%，主要危险因素包括糖皮质激素使用量、使用时间、糖尿病家族史、糖化血红蛋白及年龄等因素。对于 GIDM 的血糖控制标准，目前还未达成共识，主要依据患者糖耐量、基础疾病等综合判断[5]。
高血糖与肺部感染相关。Baker 等[6]研究发现血糖升高导致气道分泌糖增加，气道黏液糖浓度升高并促进气道病原体生长，加重肺部感染。McAlister 等[7]研究发现，血糖水平高于 11 mmol/L 的医院获得性肺炎患者较血糖正常患者有更高的死亡率及并发症发生率。但是并不是所有研究都支持高血糖是肺炎预后差的独立危险因素，评价重症肺炎预后的两个评分系统 CURB-65 及 MuLBSTA 中均并不包含血糖指标。Guo 等[8]对 MuLBSTA 评分系统在病毒性肺炎预后预测价值的研究中发现，患者是否合并糖尿病与最终死亡率并无统计学差异（P=0.902）。
临床实践中病毒性肺炎及继发 ARDS 的患者与经常使用糖皮质激素，但糖皮质激素的角色一直备受争议。最近《BMJ Open Respir Res 》发表的英国胸科协会关于 ARDS 管理指南中，将糖皮质激素使用推荐级别定义为需要研究（Research Recommendation），充分表明了糖皮质激素获益的不确定性[9]。Arabi 等[10]对 309 例重症中东呼吸综合征（middle east respiratory syndrome，MERS）患者的回顾性研究发现，约一半接受了糖皮质激素治疗的患者并未体现出生存率的优势，反而出现呼吸、血压及肾脏替代支持治疗的比例升高。Brun-Buisson 等[11]研究了糖皮质激素在重症 H1N1 流感病毒性肺炎及继发 ARDS 患者中的应用，发现相比对照组，糖皮质激素治疗并未带来任何益处，反而糖皮质激素组前 3 天的死亡率出现增加，因此作者推测过早使用糖皮质激素可能导致病毒清除延迟，加重疾病。此外，中国及欧洲关于 HIN1 流感病毒性肺炎的类似研究也报道了相似结论[12-13]。在严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）继发 ARDS 患者中，尽管有回顾性研究报道使用糖皮质激素可能获益[14]，但更多的研究报道发现糖皮质激素可能降低机体对病毒复制的抑制作用[15-16]。Guo 等[8]对 528 例病毒性肺炎患者的回顾性研究发现，使用糖皮质激素是病毒性肺炎致死的独立危险因素（P<0.001）。
Chen 等[3]对 99 例新冠肺炎患者临床特点总结的回顾性文章，其中糖尿病患者占 12%，接受糖皮质激素治疗的患者占 19%，治疗过程中血糖升高的患者占 52%（血糖均值7.6 mmol/L），死亡率 11%；另一篇文章对 41 例新冠肺炎患者进行回顾性分析，结果表明糖尿病、接受糖皮质激素治疗比例及死亡率分别是 20%、22% 及 15%[17]。由于大多数患者还处于治疗期，作者并未分析糖皮质激素疗效及不良反应，但糖皮质激素导致过半的高血糖比例和较高的死亡率，令人质疑糖皮质激素治疗的合理性，糖皮质激素应用有待更多的临床证据验证。我们因此检索了目前公开的比较有代表性的涉及到糖皮质激素治疗病毒性肺炎的文献[3, 10-11, 14, 16-17]，对糖皮质激素治疗的临床证据进行了总结，结果见表 3。基于前述原因，在最近一篇《Lancet》述评中，作者明确反对（should not use）新冠肺炎患者使用糖皮质激素治疗[18]。
表3
糖皮质激素治疗病毒性肺炎临床研究总结
本例患者不排除其他因素导致血糖升高，如感染应激、洛匹那韦/利托那韦不良反应、早期肝硬化等，但我们推测糖皮质激素是导致血糖升高的主要原因[4]。患者在使用甲泼尼龙后出现血糖升高并达到糖尿病诊断标准，符合 GIDM 定义，尽管积极给予胰岛素治疗，但血糖控制一直较差，出现明显多尿多饮等症状，使治疗复杂化。因此，尽管《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》提出可根据患者呼吸困难程度、胸部影像学进展情况，酌情短期内（3～5 d）使用糖皮质激素[1]，但考虑到糖皮质激素疗效的不确定性及相关不良反应，建议除非有特殊指征（气道明显痉挛、风湿免疫疾病等）外，使用糖皮质激素应格外谨慎。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
