引用本文： 刘玲, 范杰梅, 张爱琴. 高流量氧疗对免疫缺陷合并急性呼吸衰竭患者疗效的 Meta 分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2021, 20(1): 22-31. doi: 10.7507/1671-6205.201911094 复制
免疫缺陷患者在发病和治疗期间都有感染的风险[1]，此类患者并发急性呼吸衰竭（ARF）是其死亡的主要原因[2]。ARF 患者的肺换气和（或）通气功能障碍不能进行有效的气体交换，病死率高达 70%[3-4]，合理有效的氧疗策略是治疗低氧血症的一线手段。高流量氧疗（HFNC）是一种新型加温加湿的高流量氧疗方法，能精确提供相对恒定的吸氧浓度（21%～100%）、温度（31～37 ℃）和湿度的高流量（8～80 L/min）气体。因此，与传统氧疗（COT）比较，HFNC 克服了湿化不足和氧浓度不稳定等局限，具有更广阔的临床应用前景[5]。大量研究证实了 HFNC 对 ARF 患者具有一定潜在治疗价值[6-7]，但对存在免疫缺陷的 ARF 患者应用 HFNC 的临床效果仍缺乏统一的证据支持，有研究表明应用 HFNC 治疗此类患者可有效降低其气管插管率和病死率[8]，但也有研究证实 HFNC 与其他氧疗相比对改善患者的预后无明显差异[9]。因此，有必要采用循证医学的方法系统分析 HFNC 对免疫缺陷合并 ARF 患者的应用效果，为实践提供循证依据，指导临床工作。
1 资料与方法
1.1 文献资料
文献纳入标准：（1）研究类型：随机对照试验（RCT）或队列研究；（2）研究对象：免疫缺陷合并 ARF 的患者（年龄≥18 岁）；（3）干预措施：试验组采用 HFNC，对照组采用 COT 或无创正压通气（NIV）；（4）主要结局指标：气管插管率、重症加强治疗病房（ICU）病死率（若一项研究中同时报告了几种时期的 ICU 病死率，则最长观察期病死率作为首选的结局指标）；次要结局指标：ICU 住院时间。
文献排除标准：重复发表文献、会议论文、文摘、资料数据缺失或结局指标未提及、非中英文文献。
1.2 方法
1.2.1 检索策略
使用主题词与自由词结合的方式。系统检索 PubMed、EMBASE、Cochrane Library 以及中国知网、万方数据库、维普数据库。检索时间从建库至 2019 年 10 月 30 日。英文检索词：high-flow nasal cannula oxygenation、high-flow nasal cannula、high flow oxygen therapy、high flow oxygen、high flow respiratory therapy、hematologic、hematological、transplant、tumor、cancer、immunosuppression、immunocompromised、immunosuppressed、acute respiratory failue。中文检索词：经鼻高流量氧疗、高流量鼻导管吸氧、鼻导管高流量吸氧、高流量氧疗、经鼻高流量呼吸治疗、加温加湿高流量吸氧、血液病、移植、肿瘤、癌症、免疫缺陷、急性呼吸衰竭。
1.2.2 文献资料提取
由 2 名研究员独立提取资料去除和排除明显不符合纳入标准的研究后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否纳入；当提取结果不一致时，应与第 3 名研究员进行商议。提取内容包括：（1）一般资料：文题、作者姓名、发表时间和文献来源；（2）研究特征：研究对象的人口学特征、研究时间、类型、目的、结果等；（3）结局指标：主要结局指标包括气管插管率和 ICU 病死率，次要结局指标 ICU 住院时间。
1.2.3 文献质量评价
由 2 名经过循证医学培训的研究员采用 Cochrane 系统评价手册 5.1.0[10]对纳入 RCT 进行质量评价。评价内容包括：（1）随机序列的产生；（2）分配隐藏；（3）对研究对象或干预实施者实施盲法；（4）对结果测评者实施盲法；（5）数据完整性；（6）选择性报告；（7）其他偏移。每条标准均用“低风险偏倚、高风险偏倚或不清楚”来评价。采用纽卡斯尔–渥太华量表（NOS）[11]对队列研究文献进行质量评价。评价内容包括：（1）研究对象选择；（2）组间可比性；（3）结果测量。0～4 分为低质量研究，5～9 分为高质量研究[11]。结果不一致时，与第 3 名研究员进行商讨后决定。
1.2.4 资料分析
采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。连续型变量资料采用加权均数差（MD）与 95% 可信区间（95%CI）进行分析；二分类变量资料采用比值比（OR）与 95% 可信区间（95%CI）进行分析。通过 χ2 检验进行异质性检验，若I2≤50% 且P≥0.1，则说明各研究间异质性较小，可采用固定效应模型进行分析；若I2≥50% 且P<0.1，则说明各研究间异质性较大，可采用随机效应模型。P<0.05 为差异有统计学意义进行分析。绘制漏斗图，评价各研究间发表偏移情况。
2 结果
2.1 文献检索过程及结果
初步检索获得 579 篇文献。通过 Endnote 软件和人工阅读文题和摘要去重以及排除不符合纳入标准的文献共 550 篇，进一步阅读全文后复筛，排除 16 篇不符合纳入标准的文献，最终纳入 13 篇文献[12-24]进行合并，见图 1。13 篇文献中共涉及 1133 例患者，其中试验组 583 例，对照组 550 例（COT 280 例、NIV 270 例）；纳入文献基本信息见表 1 和表 2。
图1
文献纳入流程图
表1
纳入文献资料概况
表2
纳入文献资料概况
2.2 文献质量评价
由 2 名研究者独立对纳入的 13 篇[12-24]文献进行质量评价和分级。其中 4 篇 RCT[15, 19-20, 22]文献采用 Cochrane 协作网风险评估手册进行评价，另外 9 篇文献[12-14, 16-18, 21, 23-24]采用 NOS 量表进行质量评价，这些文献的 NOS 质量评分均大于 5 分，提示纳入研究文献质量较好，详见表 3、4。
表3
RCT 文献的方法学质量特征
表4
队列研究的 NOS 质量评分
2.3 HFNC 效果评价
2.3.1 对免疫缺陷合并 ARF 患者气管插管率的影响
有 7 项研究（3 篇 RCT[15, 19, 20]，4 篇队列研究[14, 16-17, 24]）描述了 HFNC 与 COT 对免疫缺陷合并 ARF 患者气管插管率的影响，6 项研究（1 篇 RCT[22]，5 篇队列研究[12-13, 18, 21, 23]）描述了 HFNC 与 NIV 对气管插管率的影响。各研究间异质性较小（I2=35%，P=0.10），故采用固定效应模型进行分析。结果显示 HFNC 较 COT 可显著降低免疫缺陷合并 ARF 患者气管插管率（OR=0.49，95%CI 0.33～0.72，P=0.0003）；HFNC 与 NIV 相比在气管插管率方面差异无统计学意义（OR=0.73，95%CI 0.52～1.02，P=0.07）。两亚组合并分析结果显示，HFNC 较 COT/NIV 对降低气管插管率有明显优势（合并 OR=0.61，95%CI 0.47～0.79，P=0.0002）。针对不同研究类型再行亚组分析，在 HFNC 对比 COT 中，RCT 研究（OR=0.36，95%CI 0.17～0.77，P=0.008）和队列研究（OR=0.50，95%CI 0.32～0.78，P=0.002）分析结果与上述结果一致；在 HFNC 对比 NIV 中，剔除其中的 RCT 研究，分析结果仍显示差异无统计学意义（OR=0.74，95%CI 0.52～1.05，P=0.09）。结果见图 2。
图2
HFNC 与 COT/NIV 对气管插管率影响比较的 Meta 分析
2.3.2 对免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 病死率的影响
有 4 项研究（4 篇队列研究[14, 16-17, 24]）描述了 HFNC 与 COT 对免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 病死率的影响，5 项研究（1 篇 RCT[22]，4 篇队列研究[12-13, 18, 21]）描述 HFNC 与 NIV 对免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 病死率的影响。各研究间同质性较好（I2=0%，P=0.57），采用固定效应模型进行 Meta 分析。结果显示，HFNC 与 COT（OR=0.59，95%CI 0.35～1.01，P=0.05）、与 NIV（OR=0.63，95%CI 0.44～0.91，P=0.01）在免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 病死率方面差异均有统计学意义。两个亚组合并分析结果显示 HFNC 较 COT/NIV 对降低 ICU 病死率有明显优势（合并 OR=0.62，95%CI 0.46～0.83，P=0.002）。对不同研究类型再行亚组分析，在 HFNC 对比 NIV 中，剔除其中的 RCT 研究，队列研究（OR=0.63，95%CI 0.44～0.91，P=0.01）分析结果与上述结果一致。结果见图 3。
图3
HFNC 与 COT/NIV 对 ICU 病死率影响比较的 Meta 分析
2.3.3 对免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 住院时间的影响
有 4 项研究（1 篇 RCT[19]，3 篇队列研究[16-17, 24]）描述了 HFNC 与 COT 对免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 住院时间的影响，3 项研究（1 篇 RCT[22]，2 篇队列研究[13, 18]）描述了 HFNC 与 NIV 对 ICU 住院时间的影响。由于各研究间异质性较大（I2=91%，P<0.000 01），故采用随机效应模型进行 Meta 分析。结果显示，HFNC 与 COT 相比在 ICU 住院时间方面差异无统计学意义（MD=−4.52，95%CI −9.43～0.39，P=0.07）；HFNC 较 NIV 在免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 住院时间方面差异有统计学意义（MD=−1.46，95%CI −2.41～−0.51，P=0.003）。由于两亚组合并分析（合并 MD=−3.41，95%CI −6.16～−0.66，P=0.01）后异质性仍然较大，因此 HFNC 较 COT/NIV 是否能够减少 ICU 住院时间仍有待进一步探讨。针对不同研究类型再行亚组分析，在 HFNC 对比 COT 中，剔除其中的 RCT 研究，分析结果仍显示差异无统计学意义（OR=−4.61，95%CI −9.76～0.54，P=0.08），在 HFNC 对比 NIV 中，剔除其中的 RCT 研究，队列研究（OR=−2.17，95%CI −4.02～−0.33，P=0.02）分析结果与上述结果一致。结果见图 4。
图4
HFNC 与 COT/NIV 对 ICU 住院时间影响比较的 Meta 分析
2.3.4 敏感性分析
对于异质性较小的指标，如气管插管率、ICU 病死率在改变效应量后结果变化不明显，说明 HFNC 组与对照组在进行 Meta 分析时结果较可靠；而对于异质性大的结局指标，如 ICU 住院时间在改变效应量，逐一剔除单个研究[24]后，对其进行敏感性分析时发现合并结果发生明显改变，提示 HFNC 与对照组氧疗相比可以明显缩短免疫缺陷合并 ARF 患者的 ICU 住院时间。这说明该研究[24]可能为异质性产生的主要原因。
2.3.5 文献发表偏移结果
纳入文献中有关气管插管率、ICU 病死率的研究漏斗图不对称，提示存在发表偏移；有关 ICU 住院时间的研究漏斗图基本对称，提示发表偏移较小，结果见图 5。
图5
HFNC 与 COT/NIV 对气管插管率（a）、ICU 病死率（b）、ICU 住院时间（c）影响的 Meta 分析纳入文献发表偏移漏斗图
3 讨论
治疗 ARF 患者最重要的临床目标是改善缺氧状态，对于免疫缺陷的患者更是如此。免疫缺陷合并 ARF 的患者低氧血症更加严重，然而目前免疫缺陷合并 ARF 的患者最佳的氧疗策略尚不明确。2011 年加拿大重症监护协会制定的指南建议对患有 ARF 的免疫缺陷患者推荐使用 NIV 作为一线氧疗策略[26]，但在近些年的研究结果却显示 NIV 并不能降低免疫缺陷患者的气管插管率[13, 22-23]。因此当下首要问题是如何正确的选择氧疗策略。HFNC 作为一种新型的无创氧疗装置，可将患者所需气体加温加湿到生理需要（最佳的 37 ℃、44 mg H2O/L）水平。近年来，HFNC 用于低氧血症性呼吸衰竭、气管插管拔管后、气管插管及支气管镜检查及操作等免疫功能正常的患者中取得了较好的效果[27]，但对于免疫缺陷患者的疗效尚不明确。因此，本文采用 Meta 分析的方法对纳入文献进行分析，以期为临床提供可靠的循证依据。
免疫缺陷患者免疫系统受损，导致其免疫反应低于正常状态。此类患者无论是在发病还是在治疗过程中，都有感染的风险以及潜伏感染的激活[1]，特别是继发 ARF 是导致此类患者死亡的主要原因[2]。而气管插管是治疗 ARF 的常规操作，在插管过程中侵袭患者的呼吸道黏膜，增加细菌、病毒感染风险导致病情加重，因此免疫缺陷患者应尽量避免气管插管。本研究共纳入 13 篇文献，纳入研究对象以实体器官移植、血液系统恶性肿瘤及癌症患者较多。在降低气管插管率方面，本研究显示，与 COT 相比，HFNC 可降低患者气管插管率，但与 NIV 相比无明显优势。HFNC 提供的加温加湿的气体对黏膜纤毛功能的间接影响有助于分泌物清除并减少气体调节的代谢成本[28]；通过持续高流量给予足够的分钟通气量，增加患者的肺泡通气量，同时冲刷鼻咽部生理性无效死腔残留的 CO2，降低上呼吸道阻力和呼吸功耗；提供持续低水平的呼气末正压作用，增加功能残气量，防止肺不张，从而改善氧合[29]。这些作用都可能有助于改善呼吸困难和降低呼吸频率[8, 30]，从而降低患者的气管插管率。在降低 ICU 病死率方面，本研究显示，与 COT 和 NIV 相比，HFNC 可降低患者 ICU 病死率。这可能是由于 HFNC 在应用过程中使患者自主呼吸不受影响，能够经口进食和语言交流，并能进行肢体功能锻炼，能显著降低呼吸机应用引起的膈肌损伤、肺损伤、气道损伤及呼吸机肺炎的发生率[31-32]，避免患者发生呼吸机依赖，从而提高患者的生存率。在缩短 ICU 住院时间方面，HFNC 与 COT 相比无明显优势，但与 NIV 相比可缩短患者 ICU 住院时间。但敏感性分析结果提示 HFNC 组与 COT 和 NIV 相比，可以明显缩短免疫缺陷合并 ARF 患者的 ICU 住院时间。鉴于本研究存在高异质性，而重症患者的 ICU 住院时间不仅与患者的病情有关，还可能受当地医院收治此类患者的政策，普通病房的床位供应情况和医保报销政策等因素影响[25]，加之纳入的国内文献质量等级相对较低，因此 HFNC 是否能够减少 ICU 住院时间仍有待进一步探讨。
本研究存在以下局限性：（1）经鼻高流量的流量流速、使用时间没有统一标准，可能会影响研究者的临床实践；（2）纳入的文献多为队列研究，RCT 试验较少，且所选文献多数病例样本数较少，国内文献质量等级相对较低，各研究设计间（不同基础疾病、氧疗的开始时间、持续时间以及气管插管指征）的差异可能增加研究的异质性，从而导致研究结果的稳定性较差；（3）绘制漏斗图不太对称，存在一定的发表偏移，从而影响了该 Meta 分析结果的可信度。
综上，HFNC 与 COT 相比可降低患者的气管插管率和 ICU 病死率；HFNC 与 NIV 相比可降低患者的 ICU 病死率，而在气管插管率方面差异无统计学意义。但由于研究间较高的异质性，HFNC 是否能够缩短 ICU 住院时间仍有待进一步探讨。尽管对 HFNC 疗效持肯定态度，但在免疫缺陷合并 ARF 患者中尚缺乏高质量的临床研究来指导临床实践。因此，今后在临床实践中仍需要进行多中心、大样本、高质量的随机对照试验，为临床提供更可靠的证据。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
免疫缺陷患者在发病和治疗期间都有感染的风险[1]，此类患者并发急性呼吸衰竭（ARF）是其死亡的主要原因[2]。ARF 患者的肺换气和（或）通气功能障碍不能进行有效的气体交换，病死率高达 70%[3-4]，合理有效的氧疗策略是治疗低氧血症的一线手段。高流量氧疗（HFNC）是一种新型加温加湿的高流量氧疗方法，能精确提供相对恒定的吸氧浓度（21%～100%）、温度（31～37 ℃）和湿度的高流量（8～80 L/min）气体。因此，与传统氧疗（COT）比较，HFNC 克服了湿化不足和氧浓度不稳定等局限，具有更广阔的临床应用前景[5]。大量研究证实了 HFNC 对 ARF 患者具有一定潜在治疗价值[6-7]，但对存在免疫缺陷的 ARF 患者应用 HFNC 的临床效果仍缺乏统一的证据支持，有研究表明应用 HFNC 治疗此类患者可有效降低其气管插管率和病死率[8]，但也有研究证实 HFNC 与其他氧疗相比对改善患者的预后无明显差异[9]。因此，有必要采用循证医学的方法系统分析 HFNC 对免疫缺陷合并 ARF 患者的应用效果，为实践提供循证依据，指导临床工作。
1 资料与方法
1.1 文献资料
文献纳入标准：（1）研究类型：随机对照试验（RCT）或队列研究；（2）研究对象：免疫缺陷合并 ARF 的患者（年龄≥18 岁）；（3）干预措施：试验组采用 HFNC，对照组采用 COT 或无创正压通气（NIV）；（4）主要结局指标：气管插管率、重症加强治疗病房（ICU）病死率（若一项研究中同时报告了几种时期的 ICU 病死率，则最长观察期病死率作为首选的结局指标）；次要结局指标：ICU 住院时间。
文献排除标准：重复发表文献、会议论文、文摘、资料数据缺失或结局指标未提及、非中英文文献。
1.2 方法
1.2.1 检索策略
使用主题词与自由词结合的方式。系统检索 PubMed、EMBASE、Cochrane Library 以及中国知网、万方数据库、维普数据库。检索时间从建库至 2019 年 10 月 30 日。英文检索词：high-flow nasal cannula oxygenation、high-flow nasal cannula、high flow oxygen therapy、high flow oxygen、high flow respiratory therapy、hematologic、hematological、transplant、tumor、cancer、immunosuppression、immunocompromised、immunosuppressed、acute respiratory failue。中文检索词：经鼻高流量氧疗、高流量鼻导管吸氧、鼻导管高流量吸氧、高流量氧疗、经鼻高流量呼吸治疗、加温加湿高流量吸氧、血液病、移植、肿瘤、癌症、免疫缺陷、急性呼吸衰竭。
1.2.2 文献资料提取
由 2 名研究员独立提取资料去除和排除明显不符合纳入标准的研究后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否纳入；当提取结果不一致时，应与第 3 名研究员进行商议。提取内容包括：（1）一般资料：文题、作者姓名、发表时间和文献来源；（2）研究特征：研究对象的人口学特征、研究时间、类型、目的、结果等；（3）结局指标：主要结局指标包括气管插管率和 ICU 病死率，次要结局指标 ICU 住院时间。
1.2.3 文献质量评价
由 2 名经过循证医学培训的研究员采用 Cochrane 系统评价手册 5.1.0[10]对纳入 RCT 进行质量评价。评价内容包括：（1）随机序列的产生；（2）分配隐藏；（3）对研究对象或干预实施者实施盲法；（4）对结果测评者实施盲法；（5）数据完整性；（6）选择性报告；（7）其他偏移。每条标准均用“低风险偏倚、高风险偏倚或不清楚”来评价。采用纽卡斯尔–渥太华量表（NOS）[11]对队列研究文献进行质量评价。评价内容包括：（1）研究对象选择；（2）组间可比性；（3）结果测量。0～4 分为低质量研究，5～9 分为高质量研究[11]。结果不一致时，与第 3 名研究员进行商讨后决定。
1.2.4 资料分析
采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。连续型变量资料采用加权均数差（MD）与 95% 可信区间（95%CI）进行分析；二分类变量资料采用比值比（OR）与 95% 可信区间（95%CI）进行分析。通过 χ2 检验进行异质性检验，若I2≤50% 且P≥0.1，则说明各研究间异质性较小，可采用固定效应模型进行分析；若I2≥50% 且P<0.1，则说明各研究间异质性较大，可采用随机效应模型。P<0.05 为差异有统计学意义进行分析。绘制漏斗图，评价各研究间发表偏移情况。
2 结果
2.1 文献检索过程及结果
初步检索获得 579 篇文献。通过 Endnote 软件和人工阅读文题和摘要去重以及排除不符合纳入标准的文献共 550 篇，进一步阅读全文后复筛，排除 16 篇不符合纳入标准的文献，最终纳入 13 篇文献[12-24]进行合并，见图 1。13 篇文献中共涉及 1133 例患者，其中试验组 583 例，对照组 550 例（COT 280 例、NIV 270 例）；纳入文献基本信息见表 1 和表 2。
图1
文献纳入流程图
表1
纳入文献资料概况
表2
纳入文献资料概况
2.2 文献质量评价
由 2 名研究者独立对纳入的 13 篇[12-24]文献进行质量评价和分级。其中 4 篇 RCT[15, 19-20, 22]文献采用 Cochrane 协作网风险评估手册进行评价，另外 9 篇文献[12-14, 16-18, 21, 23-24]采用 NOS 量表进行质量评价，这些文献的 NOS 质量评分均大于 5 分，提示纳入研究文献质量较好，详见表 3、4。
表3
RCT 文献的方法学质量特征
表4
队列研究的 NOS 质量评分
2.3 HFNC 效果评价
2.3.1 对免疫缺陷合并 ARF 患者气管插管率的影响
有 7 项研究（3 篇 RCT[15, 19, 20]，4 篇队列研究[14, 16-17, 24]）描述了 HFNC 与 COT 对免疫缺陷合并 ARF 患者气管插管率的影响，6 项研究（1 篇 RCT[22]，5 篇队列研究[12-13, 18, 21, 23]）描述了 HFNC 与 NIV 对气管插管率的影响。各研究间异质性较小（I2=35%，P=0.10），故采用固定效应模型进行分析。结果显示 HFNC 较 COT 可显著降低免疫缺陷合并 ARF 患者气管插管率（OR=0.49，95%CI 0.33～0.72，P=0.0003）；HFNC 与 NIV 相比在气管插管率方面差异无统计学意义（OR=0.73，95%CI 0.52～1.02，P=0.07）。两亚组合并分析结果显示，HFNC 较 COT/NIV 对降低气管插管率有明显优势（合并 OR=0.61，95%CI 0.47～0.79，P=0.0002）。针对不同研究类型再行亚组分析，在 HFNC 对比 COT 中，RCT 研究（OR=0.36，95%CI 0.17～0.77，P=0.008）和队列研究（OR=0.50，95%CI 0.32～0.78，P=0.002）分析结果与上述结果一致；在 HFNC 对比 NIV 中，剔除其中的 RCT 研究，分析结果仍显示差异无统计学意义（OR=0.74，95%CI 0.52～1.05，P=0.09）。结果见图 2。
图2
HFNC 与 COT/NIV 对气管插管率影响比较的 Meta 分析
2.3.2 对免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 病死率的影响
有 4 项研究（4 篇队列研究[14, 16-17, 24]）描述了 HFNC 与 COT 对免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 病死率的影响，5 项研究（1 篇 RCT[22]，4 篇队列研究[12-13, 18, 21]）描述 HFNC 与 NIV 对免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 病死率的影响。各研究间同质性较好（I2=0%，P=0.57），采用固定效应模型进行 Meta 分析。结果显示，HFNC 与 COT（OR=0.59，95%CI 0.35～1.01，P=0.05）、与 NIV（OR=0.63，95%CI 0.44～0.91，P=0.01）在免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 病死率方面差异均有统计学意义。两个亚组合并分析结果显示 HFNC 较 COT/NIV 对降低 ICU 病死率有明显优势（合并 OR=0.62，95%CI 0.46～0.83，P=0.002）。对不同研究类型再行亚组分析，在 HFNC 对比 NIV 中，剔除其中的 RCT 研究，队列研究（OR=0.63，95%CI 0.44～0.91，P=0.01）分析结果与上述结果一致。结果见图 3。
图3
HFNC 与 COT/NIV 对 ICU 病死率影响比较的 Meta 分析
2.3.3 对免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 住院时间的影响
有 4 项研究（1 篇 RCT[19]，3 篇队列研究[16-17, 24]）描述了 HFNC 与 COT 对免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 住院时间的影响，3 项研究（1 篇 RCT[22]，2 篇队列研究[13, 18]）描述了 HFNC 与 NIV 对 ICU 住院时间的影响。由于各研究间异质性较大（I2=91%，P<0.000 01），故采用随机效应模型进行 Meta 分析。结果显示，HFNC 与 COT 相比在 ICU 住院时间方面差异无统计学意义（MD=−4.52，95%CI −9.43～0.39，P=0.07）；HFNC 较 NIV 在免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 住院时间方面差异有统计学意义（MD=−1.46，95%CI −2.41～−0.51，P=0.003）。由于两亚组合并分析（合并 MD=−3.41，95%CI −6.16～−0.66，P=0.01）后异质性仍然较大，因此 HFNC 较 COT/NIV 是否能够减少 ICU 住院时间仍有待进一步探讨。针对不同研究类型再行亚组分析，在 HFNC 对比 COT 中，剔除其中的 RCT 研究，分析结果仍显示差异无统计学意义（OR=−4.61，95%CI −9.76～0.54，P=0.08），在 HFNC 对比 NIV 中，剔除其中的 RCT 研究，队列研究（OR=−2.17，95%CI −4.02～−0.33，P=0.02）分析结果与上述结果一致。结果见图 4。
图4
HFNC 与 COT/NIV 对 ICU 住院时间影响比较的 Meta 分析
2.3.4 敏感性分析
对于异质性较小的指标，如气管插管率、ICU 病死率在改变效应量后结果变化不明显，说明 HFNC 组与对照组在进行 Meta 分析时结果较可靠；而对于异质性大的结局指标，如 ICU 住院时间在改变效应量，逐一剔除单个研究[24]后，对其进行敏感性分析时发现合并结果发生明显改变，提示 HFNC 与对照组氧疗相比可以明显缩短免疫缺陷合并 ARF 患者的 ICU 住院时间。这说明该研究[24]可能为异质性产生的主要原因。
2.3.5 文献发表偏移结果
纳入文献中有关气管插管率、ICU 病死率的研究漏斗图不对称，提示存在发表偏移；有关 ICU 住院时间的研究漏斗图基本对称，提示发表偏移较小，结果见图 5。
图5
HFNC 与 COT/NIV 对气管插管率（a）、ICU 病死率（b）、ICU 住院时间（c）影响的 Meta 分析纳入文献发表偏移漏斗图
3 讨论
治疗 ARF 患者最重要的临床目标是改善缺氧状态，对于免疫缺陷的患者更是如此。免疫缺陷合并 ARF 的患者低氧血症更加严重，然而目前免疫缺陷合并 ARF 的患者最佳的氧疗策略尚不明确。2011 年加拿大重症监护协会制定的指南建议对患有 ARF 的免疫缺陷患者推荐使用 NIV 作为一线氧疗策略[26]，但在近些年的研究结果却显示 NIV 并不能降低免疫缺陷患者的气管插管率[13, 22-23]。因此当下首要问题是如何正确的选择氧疗策略。HFNC 作为一种新型的无创氧疗装置，可将患者所需气体加温加湿到生理需要（最佳的 37 ℃、44 mg H2O/L）水平。近年来，HFNC 用于低氧血症性呼吸衰竭、气管插管拔管后、气管插管及支气管镜检查及操作等免疫功能正常的患者中取得了较好的效果[27]，但对于免疫缺陷患者的疗效尚不明确。因此，本文采用 Meta 分析的方法对纳入文献进行分析，以期为临床提供可靠的循证依据。
免疫缺陷患者免疫系统受损，导致其免疫反应低于正常状态。此类患者无论是在发病还是在治疗过程中，都有感染的风险以及潜伏感染的激活[1]，特别是继发 ARF 是导致此类患者死亡的主要原因[2]。而气管插管是治疗 ARF 的常规操作，在插管过程中侵袭患者的呼吸道黏膜，增加细菌、病毒感染风险导致病情加重，因此免疫缺陷患者应尽量避免气管插管。本研究共纳入 13 篇文献，纳入研究对象以实体器官移植、血液系统恶性肿瘤及癌症患者较多。在降低气管插管率方面，本研究显示，与 COT 相比，HFNC 可降低患者气管插管率，但与 NIV 相比无明显优势。HFNC 提供的加温加湿的气体对黏膜纤毛功能的间接影响有助于分泌物清除并减少气体调节的代谢成本[28]；通过持续高流量给予足够的分钟通气量，增加患者的肺泡通气量，同时冲刷鼻咽部生理性无效死腔残留的 CO2，降低上呼吸道阻力和呼吸功耗；提供持续低水平的呼气末正压作用，增加功能残气量，防止肺不张，从而改善氧合[29]。这些作用都可能有助于改善呼吸困难和降低呼吸频率[8, 30]，从而降低患者的气管插管率。在降低 ICU 病死率方面，本研究显示，与 COT 和 NIV 相比，HFNC 可降低患者 ICU 病死率。这可能是由于 HFNC 在应用过程中使患者自主呼吸不受影响，能够经口进食和语言交流，并能进行肢体功能锻炼，能显著降低呼吸机应用引起的膈肌损伤、肺损伤、气道损伤及呼吸机肺炎的发生率[31-32]，避免患者发生呼吸机依赖，从而提高患者的生存率。在缩短 ICU 住院时间方面，HFNC 与 COT 相比无明显优势，但与 NIV 相比可缩短患者 ICU 住院时间。但敏感性分析结果提示 HFNC 组与 COT 和 NIV 相比，可以明显缩短免疫缺陷合并 ARF 患者的 ICU 住院时间。鉴于本研究存在高异质性，而重症患者的 ICU 住院时间不仅与患者的病情有关，还可能受当地医院收治此类患者的政策，普通病房的床位供应情况和医保报销政策等因素影响[25]，加之纳入的国内文献质量等级相对较低，因此 HFNC 是否能够减少 ICU 住院时间仍有待进一步探讨。
本研究存在以下局限性：（1）经鼻高流量的流量流速、使用时间没有统一标准，可能会影响研究者的临床实践；（2）纳入的文献多为队列研究，RCT 试验较少，且所选文献多数病例样本数较少，国内文献质量等级相对较低，各研究设计间（不同基础疾病、氧疗的开始时间、持续时间以及气管插管指征）的差异可能增加研究的异质性，从而导致研究结果的稳定性较差；（3）绘制漏斗图不太对称，存在一定的发表偏移，从而影响了该 Meta 分析结果的可信度。
综上，HFNC 与 COT 相比可降低患者的气管插管率和 ICU 病死率；HFNC 与 NIV 相比可降低患者的 ICU 病死率，而在气管插管率方面差异无统计学意义。但由于研究间较高的异质性，HFNC 是否能够缩短 ICU 住院时间仍有待进一步探讨。尽管对 HFNC 疗效持肯定态度，但在免疫缺陷合并 ARF 患者中尚缺乏高质量的临床研究来指导临床实践。因此，今后在临床实践中仍需要进行多中心、大样本、高质量的随机对照试验，为临床提供更可靠的证据。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
