引用本文： 肖华叶, 梁斌苗, 欧雪梅. 中性粒细胞与淋巴细胞比值在慢性阻塞性肺疾病急性加重期中的价值. 中国呼吸与危重监护杂志, 2021, 20(2): 85-90. doi: 10.7507/1671-6205.201911050 复制
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种常见的以持续性呼吸道症状和气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病[1]。慢阻肺的患病率及病死率呈逐年增长趋势，全球 40 岁以上成年人的慢阻肺患病率在 5%～19%，是世界慢性发病率和死亡率的主要原因之一[2-4]。慢阻肺急性加重是患者在疾病过程中出现病情恶化，并需改变慢阻肺常规用药的一种状态，容易诱发呼吸衰竭、呼吸窘迫综合征等不良事件，增加入院率、致残率和死亡率等[5]。炎症反应是慢阻肺重要的发病机制，其水平与慢阻肺急性发作、病情严重程度及预后密切相关，目前 C 反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、降钙素原（PCT）等炎症指标已经普遍在临床上用于慢阻肺病情的评估[6-8]。但是 IL-6 及 PCT 这些指标的检测因价格贵未能在基层医院广泛开展。国外有研究表明，中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）可以作为评估慢阻肺病情的一项炎症指标[9]。而国内关于 NLR 与慢阻肺急性加重患者住院病情及临床预后的相关性的研究尚少。本研究旨在探讨 NLR 与慢阻肺急性加重患者的病情、治疗及预后等的关系，以此评估 NLR 在慢阻肺急性加重临床应用中的价值。现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本研究为回顾性研究，并经医院伦理委员会审核通过。根据 2018 年慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）制定的标准，纳入 2013 年至 2018 年间在四川大学华西医院住院且诊断为慢阻肺急性加重的患者。合并先天性心脏疾病、脑卒中、高血压病、自身免疫性疾病、血液系统肿瘤等可能影响相关临床指标的疾病患者、临床资料不齐全患者不纳入此研究。最终纳入 610 例患者。
1.2 方法
1.2.1 资料收集
根据既往研究结果[6, 10-16]，从电子病历系统收集了纳入患者的可能与慢阻肺急性加重病情相关的病例资料。一般资料包括年龄、性别、吸烟指数、体重指数、住院时间。辅助检查资料包括住院期间第一次及末次的外周血 NLR、白细胞计数、CRP、PCT、IL-6、血气分析、嗜酸性粒细胞（EOS）计数、EOS 百分比（EOS%）、尿钠肽（BNP）、心脏彩超的肺动脉直径（MPA）。住院治疗措施包括是否进行氧疗、是否机械辅助通气、是否使用全身糖皮质激素及抗生素。住院期间是否合并肺炎、心力衰竭、呼吸衰竭，以及最终临床转归等信息。其中，PCT、IL-6 通过电化学发光定量法进行测定，PCT 高于 0.05 ng/mL 为异常，IL-6 高于 7.00 pg/mL 为异常；CRP 通过速率散射比浊法进行测定，CRP 高于 5 mg/L 为异常。血常规通过全自动血液分析仪测定，白细胞计数高于 9.5×109/L 或低于 3.5×109/L 为异常。血气分析氧分压低于 60 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）和（或）二氧化碳分压高于 50 mm Hg 定义为呼吸衰竭。将诊断为慢性肺源性心脏病且伴随 BNP 增高、心脏彩超 MPA 增宽的样本定义为慢阻肺合并心力衰竭。
1.2.2 研究方法
（1）分析 PCT、白细胞（WBC）、肺炎、呼吸衰竭及心力衰竭病情对入院 NLR 的影响。采用 CURB-65 评分评价肺炎严重程度，该评分包括 4 项内容：① 意识改变（C）；② 血尿素氮（U）>7 mmol/L；③ 呼吸频率（R）>30 次/min；④ 血压（B）中收缩压<90 mm Hg 或舒张压<60 mm Hg；⑤ 年龄>65 岁。每符合一条为 1 分，总分最高为 5 分，以 3 分为截点，分析肺炎严重程度对 NLR 的影响。（2）分析住院期间带机率、糖皮质激素使用情况、住院时间、住院结局与入院时 NLR 的关联。（3）根据患者入院时 NLR 水平，按数值分布区间四分法将患者分为四组，每组患者的 NLR 值分别为：NLR>3.21、3.21≤NLR≤6.06、6.06<NLR≤11.53、NLR>11.53，统计四组患者的带机率、住院时间、住院病死率。（4）分析 NLR、CRP、IL-6 三者之间的关系，比较 NLR 与其他炎症指标在慢阻肺急性加重中的预测能力及价值。通过二元 Logistic 回归分析探究 NLR 对病情预后的影响。根据受试者工作特征（ROC）曲线分析入院时 NLR 对住院死亡风险的预测价值，计算截断值，根据该截断值进行分组比较，计算住院期间死亡风险度。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 23.0 统计软件。采用方差分析进行组间比较；采用双变量 Pearson 进行相关分析；利用 ROC 曲线及约登指数确定住院期间死亡风险；对连续变量进行正态性检验，服从正态分布的变量采用均数±标准差（
±s）表示，服从非正态分布的采用中位数（四分位数间距）表示；分类变量以计数（百分比）表示；连续变量之间比较采用 t 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 病例基本信息
共纳入 610 例患者，其中男 464 例（76%），女 146 例（24%）；平均年龄（71.2±10.0）岁；体重指数（21.79±4.47）kg/m2；吸烟指数（22.6±24.1）包年。
2.2 住院病情与入院 NLR 的关系
2.2.1 感染指标 PCT、WBC 对 NLR 的影响
入院时 PCT、WBC 水平越高患者，NLR 水平越高（P<0.05）。结果见表 1。
表1
入院 NLR 与住院病情的相关性分析
2.2.2 肺炎对 NLR 的影响
与入院时未合并肺炎组比较，入院时合并肺炎组 NLR 水平更高（P<0.05）。分析肺炎严重程度对 NLR 水平的影响，与 CURB-65 评分<3 分组比较，CURB-65 评分≥3 分组 NLR 水平更高（P<0.05）。结果见表 1。
2.2.3 EOS 与 NLR 的关系
与 EOS%<2% 组比较，入院时 EOS%≥2% 组的 NLR 水平更低（P<0.01）。结果见表 1。
2.2.4 呼吸衰竭对 NLR 的影响
合并呼吸衰竭组与未合并呼吸衰竭组比较，NLR 无统计学差异（P>0.05）；Ⅰ型呼吸衰竭组与Ⅱ型呼吸衰竭组比较，NLR 也无统计学差异（P>0.05）。但是，与未合并呼吸衰竭组相比，合并呼吸衰竭组 NLR 值更高；与Ⅰ型呼吸衰竭组相比，Ⅱ型呼吸衰竭组的 NLR 水平也增高。
2.2.5 心力衰竭对 NLR 的影响
与未合并心力衰竭组比较，合并心力衰竭组 NLR 水平更高（P<0.05）。结果见表 1。
2.3 入院 NLR 与治疗、住院结局的关系
2.3.1 NLR 与治疗
需要使用呼吸机组 NLR 值较未使用组高，差异有统计学意义（P<0.05）；需要使用静脉糖皮质激素 NLR 值较未使用组高，差异有统计学意义（P<0.05）；住院时间≥14 d 组 NLR 水平高于<14 d 组，差异有统计学意义（P<0.05）。结果见表 2。
表2
NLR 与治疗需求、住院结局的相关性分析
2.3.2 NLR 与住院结局
住院死亡组 NLR 值（15.12±11.08）高于存活组（8.32±7.41），差异有统计学意义（P<0.05）。结果见表 2。
2.3.3 NLR 与住院病情预后的关系
不同 NLR 区组间的带机率、住院时间以及病死率比较结果显示，随着 NLR 水平增高，住院期间呼吸机带机比例、住院时间以及最终住院病死率呈逐步增加趋势（图 1）。通过绘制 ROC 曲线分析 NLR 预测住院死亡风险，得出 NLR 曲线下面积为 0.727（比值比 4.112，95% 可信区间 0.609～0.849, P=0.002），截点值为 5.92，敏感性为 88%，特异性为 51%（图 2）。
图1
NLR 与住院病情及预后关系分析
a. NLR 与呼吸机带机率的关系；b. NLR 与住院时间的关系；c. NLR 与病死率的关系
图2
预测住院死亡的 ROC 曲线
2.4 NLR 对慢阻肺急性加重住院结局（死亡）的预测价值
2.4.1 入出院时（治疗前后）NLR、CRP、IL-6 比较
与入院组比较，出院组 NLR、CRP、IL-6 值均降低，差异有统计学意义（P<0.05）。结果见表 3。
表3
入出院时 NLR、CRP、IL-6 比较
2.4.2 入院 NLR 与 CRP、IL-6 之间相关性分析
NLR 与 CRP、IL-6 均呈正相关（r=0.248、0.177，P<0.05）。
2.4.3 入院 NLR、CRP、IL-6 三者在不同住院结局之间的比较
与存活患者相比，死亡患者入院时的 NLR 明显增高（P<0.05），而 CRP 及 IL-6 未见差异（P>0.05）。结果见表 4。
表4
NLR、CRP、IL-6 对住院结局的影响
2.4.4 二元 Logistic 回归分析结果
与慢阻肺急性加重患者住院死亡相关的危险因素为外周血较高水平的 NLR 及 IL-6。较高水平的 IL-6，患者死亡风险会增高，比值比为 1.014 倍（95% 可信区间 1.002～1.026）；而较高水平的 NLR，患者死亡风险会更高，比值比为 1.074 倍（95% 可信区间 1.024～1.126）。结果见表 5。
表5
二元 Logistic 回归分析
3 讨论
通过对 610 例患者住院资料的回顾性分析发现，合并肺炎及合并心力衰竭患者 NLR 水平更高，随着 NLR 水平增加，住院带机率及使用糖皮质激素比例增高，住院时间更长，且住院死亡率更高。通过绘制 ROC 曲线，分析 NLR 的截断值为 5.92，计算出 NLR>5.92 患者住院期间死亡风险增加 4.112 倍。同时，此次研究还发现入院时 NLR 与 CRP、IL-6 相互关联，与 CRP 及 IL-6 比较，NLR 在预测慢阻肺急性加重病情预后方面更有价值。
慢阻肺的一个重要病理机制是炎症反应[17]，反映慢阻肺急性加重的炎症指标较多，如 CRP、肿瘤坏死因子-α、IL-6[18]。NLR 作为一个新的炎症生物标志物有助于评估慢阻肺的病情，急性加重期慢阻肺患者的 NLR 值高于稳定期，而稳定期慢阻肺患者的 NLR 值明显高于健康对照组（P<0.001）[9]。本研究也表明，慢阻肺急性加重患者的住院病情与 NLR 具有相关性。其一，合并肺部炎症的慢阻肺急性加重患者，其 NLR 水平增高，CURB-65 评分≥3 分组患者的 NLR 水平更高，提示病情更重，预后更差。既往也有研究表明慢阻肺合并肺部炎症患者的 NLR 明显升高，同时还将 NLR 用于社区获得性肺炎（CAP）的病情评估， 随着 CURB-65 评分的增加，大于 18 岁的 CAP 患者的 NLR 呈递增趋势，说明 NLR 与 CAP 病情严重程度成正相关[19]。其二，本研究还发现合并心力衰竭的慢阻肺急性加重患者的 NLR 水平较未合并心力衰竭患者更高。在心力衰竭过程中，炎症激活，中性粒细胞计数增多，心力衰竭同时也激活神经-内分泌系统，引起周围循环血内皮质醇浓度显著增高，导致外周血淋巴细胞计数减少，故 NLR 升高[20-21]。因此，合并肺炎及心力衰竭的慢阻肺急性加重患者中，上升的中性粒细胞计数与下降的淋巴细胞计数共同导致了 NLR 比值的升高，预示着患者病情预后不良。其三，慢阻肺急性加重患者常常合并呼吸衰竭，预示着病情恶化加重，但是本研究未发现呼吸衰竭与 NLR 有显著相关性，可能是该次研究为回顾性研究，且此次研究搜集到的具有完整血气结果资料的病例数仅有 321 例，存在数据资料不完整所致。另外，血气采样的时机与 NLR 采样的时间误差、动脉血气穿刺的水平差异、血气检测仪的校对等因素也有影响。虽然如此，本研究发现合并呼吸衰竭组的 NLR 值高于未合并呼吸衰竭组，Ⅱ型呼吸衰竭组的 NLR 值高于Ⅰ型呼吸衰竭组。这说明高水平的 NLR 与慢阻肺急性加重的住院病情是有关联的。
慢阻肺急性加重期炎症水平的增高会导致各个脏器功能损害、病情严重度提高，增加患者的住院时间以及病死率。本研究发现 NLR 水平越高，呼吸机及静脉糖皮质激素的使用率更高，住院时间更长，死亡率更高，预示它是慢阻肺急性加重预后的一个评估指标。Lee 等[22]在一项针对慢阻肺患者的回顾性研究中指出，NLR 与肺功能中的第 1 秒用力呼气容积有显著相关性，NLR 越高，气流受限程度越重，肺功能恶化越明显，需要呼吸机辅助通气的比率相应增加。此外，糖皮质激素具有抗炎的作用，GOLD 指南反复指出对于具有急性加重病史的中度-极重度慢阻肺患者需要加用糖皮质激素进行治疗。本研究表明使用糖皮质激素组 NLR 值高于未使用糖皮质激素组，这与既往研究结果一致[23]。近年来，评估慢阻肺患者糖皮质激素治疗反应的一项重要指标是 EOS，有研究认为血 EOS 升高的慢阻肺患者急性加重的风险更大、对糖皮质激素的治疗反应更好[24]。为了探究入院时 NLR 与血 EOS 的关系，本研究以 EOS% 是否大于 2% 进行分组比较，结果显示与 EOS%<2% 组比较，入院时 EOS%≥2% 组的 NLR 水平更低（P<0.01）。这与 Chis 等[25]的研究结果一致，EOS 水平高的患者，NLR 值较低。本研究还发现，患者的 NLR 水平与住院结局显著相关，随着 NLR 水平增高，患者住院期间病死率增加。通过绘制 ROC 曲线得出 NLR 的截断值为 5.92，计算出住院期间的死亡风险比值比为 4.112。而国外也有研究发现截断值为 4 的 NLR 预测住院病死率的敏感性为 87%，特异性为 40%（曲线下面积 0.717）[26]。该截断值的发现，有利于我们对慢阻肺急性加重住院患者死亡风险的早期识别及干预，降低死亡率；另一方面在临床科研方面，还可以通过计算的截断值来对患者分组，从而控制组间的可比性。
目前已经发现较多炎症指标，如 CRP、IL-6、PCT、肿瘤坏死因子-α，特别是 CRP 及 IL-6 已经被普遍用于慢阻肺急性加重的病情评估[11, 18]，但是广大基层医院由于费用贵、检验条件落后等原因不能广泛开展。而近年来 NLR 作为炎症标志物已经在多种慢性疾病中得到广泛研究[27-28]，NLR 获取方便，费用低廉，实用价值大。本研究发现，慢阻肺急性加重患者的 NLR 水平经过治疗后明显下降，入院时 NLR 值越大，住院病死率越高，并且在 NLR 值大于 5.92 时，患者住院死亡风险增加 4.112 倍。另外，与存活患者相比，死亡患者入院时的 NLR 明显增高，而 CRP 及 IL-6 在死亡及存活组的分析中未见统计学差异。多因素 Logistic 回归分析也发现，较高水平的 NLR 在预测住院死亡危险时更有优势。本研究还发现，NLR 与 CRP、IL-6 具有相关性，都可以在一定程度上反映气道炎症，因此我们可以在评估慢阻肺急性加重病情的时候联合检测 NLR，以作为常见炎性标志物 CRP、IL-6 的补充，或者作为一项替代指标，在不能开展 CRP、IL-6 检测的基层医院进行广泛推广。
综上，NLR 有利于我们对患者病情进行判断，协助临床治疗，甚至预测患者的住院死亡风险。NLR 可作为评估慢阻肺急性加重住院病情严重度及预测预后的炎症标志物。但本研究为回顾性，一些数据收集欠完整，因此关于 NLR 在慢阻肺急性加重中的价值还有待进一步分析。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种常见的以持续性呼吸道症状和气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病[1]。慢阻肺的患病率及病死率呈逐年增长趋势，全球 40 岁以上成年人的慢阻肺患病率在 5%～19%，是世界慢性发病率和死亡率的主要原因之一[2-4]。慢阻肺急性加重是患者在疾病过程中出现病情恶化，并需改变慢阻肺常规用药的一种状态，容易诱发呼吸衰竭、呼吸窘迫综合征等不良事件，增加入院率、致残率和死亡率等[5]。炎症反应是慢阻肺重要的发病机制，其水平与慢阻肺急性发作、病情严重程度及预后密切相关，目前 C 反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、降钙素原（PCT）等炎症指标已经普遍在临床上用于慢阻肺病情的评估[6-8]。但是 IL-6 及 PCT 这些指标的检测因价格贵未能在基层医院广泛开展。国外有研究表明，中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）可以作为评估慢阻肺病情的一项炎症指标[9]。而国内关于 NLR 与慢阻肺急性加重患者住院病情及临床预后的相关性的研究尚少。本研究旨在探讨 NLR 与慢阻肺急性加重患者的病情、治疗及预后等的关系，以此评估 NLR 在慢阻肺急性加重临床应用中的价值。现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本研究为回顾性研究，并经医院伦理委员会审核通过。根据 2018 年慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）制定的标准，纳入 2013 年至 2018 年间在四川大学华西医院住院且诊断为慢阻肺急性加重的患者。合并先天性心脏疾病、脑卒中、高血压病、自身免疫性疾病、血液系统肿瘤等可能影响相关临床指标的疾病患者、临床资料不齐全患者不纳入此研究。最终纳入 610 例患者。
1.2 方法
1.2.1 资料收集
根据既往研究结果[6, 10-16]，从电子病历系统收集了纳入患者的可能与慢阻肺急性加重病情相关的病例资料。一般资料包括年龄、性别、吸烟指数、体重指数、住院时间。辅助检查资料包括住院期间第一次及末次的外周血 NLR、白细胞计数、CRP、PCT、IL-6、血气分析、嗜酸性粒细胞（EOS）计数、EOS 百分比（EOS%）、尿钠肽（BNP）、心脏彩超的肺动脉直径（MPA）。住院治疗措施包括是否进行氧疗、是否机械辅助通气、是否使用全身糖皮质激素及抗生素。住院期间是否合并肺炎、心力衰竭、呼吸衰竭，以及最终临床转归等信息。其中，PCT、IL-6 通过电化学发光定量法进行测定，PCT 高于 0.05 ng/mL 为异常，IL-6 高于 7.00 pg/mL 为异常；CRP 通过速率散射比浊法进行测定，CRP 高于 5 mg/L 为异常。血常规通过全自动血液分析仪测定，白细胞计数高于 9.5×109/L 或低于 3.5×109/L 为异常。血气分析氧分压低于 60 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）和（或）二氧化碳分压高于 50 mm Hg 定义为呼吸衰竭。将诊断为慢性肺源性心脏病且伴随 BNP 增高、心脏彩超 MPA 增宽的样本定义为慢阻肺合并心力衰竭。
1.2.2 研究方法
（1）分析 PCT、白细胞（WBC）、肺炎、呼吸衰竭及心力衰竭病情对入院 NLR 的影响。采用 CURB-65 评分评价肺炎严重程度，该评分包括 4 项内容：① 意识改变（C）；② 血尿素氮（U）>7 mmol/L；③ 呼吸频率（R）>30 次/min；④ 血压（B）中收缩压<90 mm Hg 或舒张压<60 mm Hg；⑤ 年龄>65 岁。每符合一条为 1 分，总分最高为 5 分，以 3 分为截点，分析肺炎严重程度对 NLR 的影响。（2）分析住院期间带机率、糖皮质激素使用情况、住院时间、住院结局与入院时 NLR 的关联。（3）根据患者入院时 NLR 水平，按数值分布区间四分法将患者分为四组，每组患者的 NLR 值分别为：NLR>3.21、3.21≤NLR≤6.06、6.06<NLR≤11.53、NLR>11.53，统计四组患者的带机率、住院时间、住院病死率。（4）分析 NLR、CRP、IL-6 三者之间的关系，比较 NLR 与其他炎症指标在慢阻肺急性加重中的预测能力及价值。通过二元 Logistic 回归分析探究 NLR 对病情预后的影响。根据受试者工作特征（ROC）曲线分析入院时 NLR 对住院死亡风险的预测价值，计算截断值，根据该截断值进行分组比较，计算住院期间死亡风险度。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 23.0 统计软件。采用方差分析进行组间比较；采用双变量 Pearson 进行相关分析；利用 ROC 曲线及约登指数确定住院期间死亡风险；对连续变量进行正态性检验，服从正态分布的变量采用均数±标准差（±s）表示，服从非正态分布的采用中位数（四分位数间距）表示；分类变量以计数（百分比）表示；连续变量之间比较采用 t 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 病例基本信息
共纳入 610 例患者，其中男 464 例（76%），女 146 例（24%）；平均年龄（71.2±10.0）岁；体重指数（21.79±4.47）kg/m2；吸烟指数（22.6±24.1）包年。
2.2 住院病情与入院 NLR 的关系
2.2.1 感染指标 PCT、WBC 对 NLR 的影响
入院时 PCT、WBC 水平越高患者，NLR 水平越高（P<0.05）。结果见表 1。
表1
入院 NLR 与住院病情的相关性分析
2.2.2 肺炎对 NLR 的影响
与入院时未合并肺炎组比较，入院时合并肺炎组 NLR 水平更高（P<0.05）。分析肺炎严重程度对 NLR 水平的影响，与 CURB-65 评分<3 分组比较，CURB-65 评分≥3 分组 NLR 水平更高（P<0.05）。结果见表 1。
2.2.3 EOS 与 NLR 的关系
与 EOS%<2% 组比较，入院时 EOS%≥2% 组的 NLR 水平更低（P<0.01）。结果见表 1。
2.2.4 呼吸衰竭对 NLR 的影响
合并呼吸衰竭组与未合并呼吸衰竭组比较，NLR 无统计学差异（P>0.05）；Ⅰ型呼吸衰竭组与Ⅱ型呼吸衰竭组比较，NLR 也无统计学差异（P>0.05）。但是，与未合并呼吸衰竭组相比，合并呼吸衰竭组 NLR 值更高；与Ⅰ型呼吸衰竭组相比，Ⅱ型呼吸衰竭组的 NLR 水平也增高。
2.2.5 心力衰竭对 NLR 的影响
与未合并心力衰竭组比较，合并心力衰竭组 NLR 水平更高（P<0.05）。结果见表 1。
2.3 入院 NLR 与治疗、住院结局的关系
2.3.1 NLR 与治疗
需要使用呼吸机组 NLR 值较未使用组高，差异有统计学意义（P<0.05）；需要使用静脉糖皮质激素 NLR 值较未使用组高，差异有统计学意义（P<0.05）；住院时间≥14 d 组 NLR 水平高于<14 d 组，差异有统计学意义（P<0.05）。结果见表 2。
表2
NLR 与治疗需求、住院结局的相关性分析
2.3.2 NLR 与住院结局
住院死亡组 NLR 值（15.12±11.08）高于存活组（8.32±7.41），差异有统计学意义（P<0.05）。结果见表 2。
2.3.3 NLR 与住院病情预后的关系
不同 NLR 区组间的带机率、住院时间以及病死率比较结果显示，随着 NLR 水平增高，住院期间呼吸机带机比例、住院时间以及最终住院病死率呈逐步增加趋势（图 1）。通过绘制 ROC 曲线分析 NLR 预测住院死亡风险，得出 NLR 曲线下面积为 0.727（比值比 4.112，95% 可信区间 0.609～0.849, P=0.002），截点值为 5.92，敏感性为 88%，特异性为 51%（图 2）。
图1
NLR 与住院病情及预后关系分析
a. NLR 与呼吸机带机率的关系；b. NLR 与住院时间的关系；c. NLR 与病死率的关系
图2
预测住院死亡的 ROC 曲线
2.4 NLR 对慢阻肺急性加重住院结局（死亡）的预测价值
2.4.1 入出院时（治疗前后）NLR、CRP、IL-6 比较
与入院组比较，出院组 NLR、CRP、IL-6 值均降低，差异有统计学意义（P<0.05）。结果见表 3。
表3
入出院时 NLR、CRP、IL-6 比较
2.4.2 入院 NLR 与 CRP、IL-6 之间相关性分析
NLR 与 CRP、IL-6 均呈正相关（r=0.248、0.177，P<0.05）。
2.4.3 入院 NLR、CRP、IL-6 三者在不同住院结局之间的比较
与存活患者相比，死亡患者入院时的 NLR 明显增高（P<0.05），而 CRP 及 IL-6 未见差异（P>0.05）。结果见表 4。
表4
NLR、CRP、IL-6 对住院结局的影响
2.4.4 二元 Logistic 回归分析结果
与慢阻肺急性加重患者住院死亡相关的危险因素为外周血较高水平的 NLR 及 IL-6。较高水平的 IL-6，患者死亡风险会增高，比值比为 1.014 倍（95% 可信区间 1.002～1.026）；而较高水平的 NLR，患者死亡风险会更高，比值比为 1.074 倍（95% 可信区间 1.024～1.126）。结果见表 5。
表5
二元 Logistic 回归分析
3 讨论
通过对 610 例患者住院资料的回顾性分析发现，合并肺炎及合并心力衰竭患者 NLR 水平更高，随着 NLR 水平增加，住院带机率及使用糖皮质激素比例增高，住院时间更长，且住院死亡率更高。通过绘制 ROC 曲线，分析 NLR 的截断值为 5.92，计算出 NLR>5.92 患者住院期间死亡风险增加 4.112 倍。同时，此次研究还发现入院时 NLR 与 CRP、IL-6 相互关联，与 CRP 及 IL-6 比较，NLR 在预测慢阻肺急性加重病情预后方面更有价值。
慢阻肺的一个重要病理机制是炎症反应[17]，反映慢阻肺急性加重的炎症指标较多，如 CRP、肿瘤坏死因子-α、IL-6[18]。NLR 作为一个新的炎症生物标志物有助于评估慢阻肺的病情，急性加重期慢阻肺患者的 NLR 值高于稳定期，而稳定期慢阻肺患者的 NLR 值明显高于健康对照组（P<0.001）[9]。本研究也表明，慢阻肺急性加重患者的住院病情与 NLR 具有相关性。其一，合并肺部炎症的慢阻肺急性加重患者，其 NLR 水平增高，CURB-65 评分≥3 分组患者的 NLR 水平更高，提示病情更重，预后更差。既往也有研究表明慢阻肺合并肺部炎症患者的 NLR 明显升高，同时还将 NLR 用于社区获得性肺炎（CAP）的病情评估， 随着 CURB-65 评分的增加，大于 18 岁的 CAP 患者的 NLR 呈递增趋势，说明 NLR 与 CAP 病情严重程度成正相关[19]。其二，本研究还发现合并心力衰竭的慢阻肺急性加重患者的 NLR 水平较未合并心力衰竭患者更高。在心力衰竭过程中，炎症激活，中性粒细胞计数增多，心力衰竭同时也激活神经-内分泌系统，引起周围循环血内皮质醇浓度显著增高，导致外周血淋巴细胞计数减少，故 NLR 升高[20-21]。因此，合并肺炎及心力衰竭的慢阻肺急性加重患者中，上升的中性粒细胞计数与下降的淋巴细胞计数共同导致了 NLR 比值的升高，预示着患者病情预后不良。其三，慢阻肺急性加重患者常常合并呼吸衰竭，预示着病情恶化加重，但是本研究未发现呼吸衰竭与 NLR 有显著相关性，可能是该次研究为回顾性研究，且此次研究搜集到的具有完整血气结果资料的病例数仅有 321 例，存在数据资料不完整所致。另外，血气采样的时机与 NLR 采样的时间误差、动脉血气穿刺的水平差异、血气检测仪的校对等因素也有影响。虽然如此，本研究发现合并呼吸衰竭组的 NLR 值高于未合并呼吸衰竭组，Ⅱ型呼吸衰竭组的 NLR 值高于Ⅰ型呼吸衰竭组。这说明高水平的 NLR 与慢阻肺急性加重的住院病情是有关联的。
慢阻肺急性加重期炎症水平的增高会导致各个脏器功能损害、病情严重度提高，增加患者的住院时间以及病死率。本研究发现 NLR 水平越高，呼吸机及静脉糖皮质激素的使用率更高，住院时间更长，死亡率更高，预示它是慢阻肺急性加重预后的一个评估指标。Lee 等[22]在一项针对慢阻肺患者的回顾性研究中指出，NLR 与肺功能中的第 1 秒用力呼气容积有显著相关性，NLR 越高，气流受限程度越重，肺功能恶化越明显，需要呼吸机辅助通气的比率相应增加。此外，糖皮质激素具有抗炎的作用，GOLD 指南反复指出对于具有急性加重病史的中度-极重度慢阻肺患者需要加用糖皮质激素进行治疗。本研究表明使用糖皮质激素组 NLR 值高于未使用糖皮质激素组，这与既往研究结果一致[23]。近年来，评估慢阻肺患者糖皮质激素治疗反应的一项重要指标是 EOS，有研究认为血 EOS 升高的慢阻肺患者急性加重的风险更大、对糖皮质激素的治疗反应更好[24]。为了探究入院时 NLR 与血 EOS 的关系，本研究以 EOS% 是否大于 2% 进行分组比较，结果显示与 EOS%<2% 组比较，入院时 EOS%≥2% 组的 NLR 水平更低（P<0.01）。这与 Chis 等[25]的研究结果一致，EOS 水平高的患者，NLR 值较低。本研究还发现，患者的 NLR 水平与住院结局显著相关，随着 NLR 水平增高，患者住院期间病死率增加。通过绘制 ROC 曲线得出 NLR 的截断值为 5.92，计算出住院期间的死亡风险比值比为 4.112。而国外也有研究发现截断值为 4 的 NLR 预测住院病死率的敏感性为 87%，特异性为 40%（曲线下面积 0.717）[26]。该截断值的发现，有利于我们对慢阻肺急性加重住院患者死亡风险的早期识别及干预，降低死亡率；另一方面在临床科研方面，还可以通过计算的截断值来对患者分组，从而控制组间的可比性。
目前已经发现较多炎症指标，如 CRP、IL-6、PCT、肿瘤坏死因子-α，特别是 CRP 及 IL-6 已经被普遍用于慢阻肺急性加重的病情评估[11, 18]，但是广大基层医院由于费用贵、检验条件落后等原因不能广泛开展。而近年来 NLR 作为炎症标志物已经在多种慢性疾病中得到广泛研究[27-28]，NLR 获取方便，费用低廉，实用价值大。本研究发现，慢阻肺急性加重患者的 NLR 水平经过治疗后明显下降，入院时 NLR 值越大，住院病死率越高，并且在 NLR 值大于 5.92 时，患者住院死亡风险增加 4.112 倍。另外，与存活患者相比，死亡患者入院时的 NLR 明显增高，而 CRP 及 IL-6 在死亡及存活组的分析中未见统计学差异。多因素 Logistic 回归分析也发现，较高水平的 NLR 在预测住院死亡危险时更有优势。本研究还发现，NLR 与 CRP、IL-6 具有相关性，都可以在一定程度上反映气道炎症，因此我们可以在评估慢阻肺急性加重病情的时候联合检测 NLR，以作为常见炎性标志物 CRP、IL-6 的补充，或者作为一项替代指标，在不能开展 CRP、IL-6 检测的基层医院进行广泛推广。
综上，NLR 有利于我们对患者病情进行判断，协助临床治疗，甚至预测患者的住院死亡风险。NLR 可作为评估慢阻肺急性加重住院病情严重度及预测预后的炎症标志物。但本研究为回顾性，一些数据收集欠完整，因此关于 NLR 在慢阻肺急性加重中的价值还有待进一步分析。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
