引用本文： 金琳羚, 朱岩, 金宇, 姚欣, 王继旺, 宋玮. 胸部炎性肌纤维母细胞瘤临床特征及诊疗分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2020, 19(6): 563-567. doi: 10.7507/1671-6205.201910067 复制
炎性肌纤维母细胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor，IMT）是一种少见的梭形细胞肿瘤，2020 年被 WHO 定义为“由梭形肌纤维母细胞、纤维母细胞伴随浆细胞、淋巴细胞或/和嗜酸粒细胞等炎症细胞浸润的独特的、少数转移的肿瘤”[1]。IMT 可发生于各个年龄阶段，但以小于 16 岁的儿童多见，平均发病年龄 10 岁，成年人相对少见。IMT 可发生于全身各处，最常见的部位为肺、大网膜和肠系膜。IMT 发病率低，尤其在成年人，更为罕见，且临床及影像缺乏特异性，误诊率较高。我们回顾性分析了我院 2012～2019 年期间病理确诊的 10 例年龄大于 16 岁患者胸部 IMT 患者的临床资料，并分析其临床特点、治疗及转归，以期提高临床医师对该病的认识。
1 资料与方法
1.1 临床资料
筛选江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）2012 年 4 月至 2019 年 4 月期间病理确诊的发生于胸部的 IMT 患者共 10 例（30.3%），其中男 6 例，女 4 例，年龄 17～53 岁，平均 37.9 岁。4 例患者有外伤、手术病史，1 例患者有吸烟史，1 例患者合并糖尿病。
1.2 临床表现
主要症状为咳嗽（2 例）、胸痛（2 例）、咯血2 例）、发热（1 例），5 例为体检发现。从症状出现至确诊时间为 1 周～3 年。3 例确诊前曾抗感染治疗，1 例抗感染后发热症状减轻。
1.3 术前检查
所有患者均行胸部增强 CT 检查，2 例患者术前行正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）检查，3 例患者术前行头颅磁共振检查及放射性核素骨显像检查。2 例患者行气管镜检查。
1.4 病理检查
病理科医生评估病理切片的细胞形态、核异型性、血管侵犯和炎症成分等，所有患者均行免疫组织化学以确认 IMT 的病理表型，并与其他疾病进行鉴别诊断。对免疫组织化学表型不典型患者，重复检测相关指标，并由 2 位病理科医生共同确认诊断。
2 结果
2.1 术前影像学检查结果
首次治疗前胸部 CT 显示病灶均为单发。首发病灶位于左肺 3 例，右肺 6 例，后纵隔 1 例（表 1）。左肺病灶包括左主支气管（图 1a、b）以及左上叶病灶侵犯左主支气管各 1 例。
表1
胸部 IMT 患者临床及病理特征
图1
胸部炎性肌纤维母细胞瘤影像学表现
a（肺窗）、b（纵隔窗）：左主支气管内占位；c（肺窗）、d（纵隔窗）：分叶征（因肺穿刺出现气胸）；e（肺窗）、f（纵隔窗）：分叶征+胸膜凹陷征；g（肺窗）、h（纵隔窗）：圆形肿块；i（肺窗）、j（纵隔窗）：纵隔型
影像学表现主要为团块样病灶，病灶可呈现分叶征、胸膜凹陷征、纵隔淋巴结肿大及段性肺不张，1 例患者伴有同侧少量胸腔积液，所有患者病灶未见钙化（图 1）。2 例行 PET-CT 的患者，氟代脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）代谢均增高，标准摄取值（standardized uptake value，SUV）最大值分别为 12.3 及 7.8，PET-CT 影像诊断均考虑为肉芽肿性病变可能性大，恶性肿瘤不排除。
2.2 诊疗过程
2 例患者术前行气管镜。1 例病变局限于左主支气管，予以全麻下硬质气管镜高频电圈套器套切后完整切除，基底部氩等离子体凝固（argon plasma coagulation，APC）治疗。1 例原发病灶位于左上叶，侵犯支气管壁并突入左主支气管，尽管气管镜下圈套切除了左主支气管远端病灶，但起源于左上叶固有段的病灶无法全部切除后行外科手术根治。
行外科手术的 9 例患者，外科胸腔镜 8 例，开放式手术 1 例。肺叶切除术+淋巴结清扫 5 例，肺楔形切除 2 例，肺段切除 1 例，纵隔肿物切除 1 例。其中 1 例原发病灶位于纵隔的患者曾行 3 次手术，第一次手术 15 个月后复发，再次手术，术中探查病变侵及食道下段贲门部、膈肌及左下肺，第二次手术予以纵隔肿物切除术+肺楔形切除术+食管病变切除吻合术，原位复发后第 3 次手术（表 1）。
2.3 病理
手术切除肿瘤最大直径 0.7～6.5 cm 不等。术前 1 例气管镜下肿瘤部分套切的患者尽管所取病灶组织较大，但苏木精– 伊红染色未能直接明确诊断，需免疫组织化学进一步确证。在 9 例外科手术患者中，快速病理多回报为梭形细胞肿瘤或梭形细胞增生活跃。
IMT 镜下可见松散或密集的梭形肌成纤维细胞，成纤维细胞样肿瘤细胞，在胶原基质背景中呈束状或层状结构，并伴有浆细胞、淋巴细胞组成的急慢性炎症细胞浸润（图 2）。所有患者均行免疫组织化学检测：SMA 阳性 7 例（70%）（图 3），ALK 阳性 7 例（70%），其中 3 例 SMA 阴性患者 ALK 均为阳性。Ki-67 指数从 3%～10%+不等（表 1）。有 3 例患者行荧光原位杂交技术检测 ALK 基因断裂重组，结果与免疫组织化学结果一致。
图2
肺组织病理检查像（苏木精–伊红×200）
肿瘤细胞长梭形，核染色质空泡状，可见小核仁，在胶原基质背景中呈束状或层状结构，间质伴淋巴细胞、浆细胞浸润
图3
肺组织病理检查像（免疫组织化学×200）
示 SMA 染色阳性
2.4 随访
1 例患者 3 次手术后再次出现肺部复发，给予局部介入治疗，已随访 60 个月，目前生存良好。其余 9 例患者无复发或转移。随访时间 12～84 个月，平均随访时间 35.9 个月。
3 讨论
IMT 是一种少见的间叶性肿瘤，曾被称为炎性假瘤、组织细胞瘤、炎性肌纤维组织细胞增生、纤维组织细胞瘤、炎性纤维肉瘤、浆细胞肉芽肿等等[1-2]。它可发生于各个年龄阶段、各个部位，但以小于 16 岁的儿童多见，成年人相对少见[3]，尽管 IMT 最常累及的部位为肺，但因其发病率低，尤其是成人，极易被误诊。
IMT 病因尚不清楚，推测与创伤、手术、炎症、感染等有关[4]，也有人认为与 Epstein-Barr 病毒[5]、人类疱疹病毒-8[6]感染有关，但目前均缺乏足够的证据。本组中 4 例患者有外伤、手术史，但仅一例为胸部外伤左侧锁骨内固定术后，IMT 的病灶部位亦位于左上肺，另一例外伤行左下肢截肢手术的患者，病灶亦发生于左侧，其余 2 例则为腹部、鼻腔的手术。该 4 例患者手术时间与 IMT 发病间隔为 5 到 11 年，是否与 IMT 的发生有关尚不明确。
IMT 患者的症状与其发生的部位、大小及生长方式等有关。由于国内胸部 CT 的普及，很多位于肺周边部位的无症状的病灶被发现，本研究中即有一半（5 例）的患者是通过体检发现的。累及主支气管的 2 例患者均有阻塞性肺炎的症状，病灶位于后纵隔的患者在手术复发后则出现进食哽噎感等压迫症状。
IMT 的影像学缺乏特异性。结节、分叶征、胸膜凹陷征等均在本组中见到。尽管有报道，平直征、桃尖征、棘状突起、长毛刺征等是 IMT 较为特异性的征象[7]，但同病异像、同像异病的情况经常发生，且 IMT 发病率低，影像学仅能作为辅助手段。即便 PET-CT 对于该病的判断亦有局限性，本组中 2 例患者行 PET-CT，诊断均首先考虑肉芽肿性病变，肿瘤不排除。
IMT 的诊断依靠病理，即在明显的炎症浸润及纤维或黏液样间质背景下，梭状细胞呈松散或密集样排列，并伴有高达 60% 病例 ALK 的表达[1]。但由于该病的少见性及取材过程中组织的破坏，气管镜活检、肺穿刺等小组织病理经常不能明确诊断，即便是较大的组织块，也常常需要免疫组织化学进一步确定。免疫组织化学主要在于证实肌纤维母细胞的免疫表型，并排除其他诊断。IMT 肿瘤细胞对 SMA、肌肉特异性肌动蛋白、calponin 肌动蛋白结合蛋白和结蛋白呈现不同的阳性反应[8-9]。其中 SMA 的特异性较好，被认为是 IMT 的重要特征[10]，免疫组织化学肿瘤细胞 ALK 阳性率可达 60%[1]或更高[11]。结合 SMA 和 ALK 对于诊断 IMT 有重要意义。本组中免疫组织化学肿瘤细胞 ALK 阳性率为 70%，与报道符合。ALK 阳性患者预后相对较好[4, 12]。对于不能手术或者晚期 ALK 阳性的 IMT 患者可以考虑 ALK 抑制剂药物治疗[13]，也有个案报道，对于 ALK 阴性无手术机会的患者长期口服大环内酯类药物克拉霉素达到病灶缓解的效果[14]。Ki-67 是细胞增殖的一个标记，文献报道 IMT 的 Ki-67 指数差别较大，有普遍低表达[9]，也有达到 40%[10]，本文中 Ki-67 多在 10% 及以下，且复发患者的 Ki-67 指数为 3%，表明 Ki-67 可能与疾病复发关系不大。
由于 IMT 多年来病理命名的反复变化以及临床医师对该病认识上的局限性、习惯性，很多人对 IMT 的概念尚不深入，IMT 是少见的真性肿瘤，可发生于全身各个部位，具有局部复发趋势及小概率远处转移的可能，远处转移的发生率<5%[6]。IMT 一旦病理确诊，根治性手术为首选治疗。对于病灶仅局限于大气道的 IMT 患者，也可采用呼吸介入的方法，以减少手术损伤，最大程度保留肺功能，但需要术后密切随访。
由于 IMT 的少见性，本研究只纳入了 10 例患者，而国内外文献也多为个案报道或小样本的临床、病理分析，所以一些统计数据可能存在偏倚，如 2020WHO 软组织与骨肿瘤分类中指出，IMT 女性发病率稍高，但本研究中男性的比例则占到 60%[1]。组织病理对于诊断 IMT 非常重要，但如果能结合分子病理，如进一步分析 ALK 重排模式或/和检测有无存在其他少见类型如 c-ros 肉瘤致癌因子– 受体酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1，receptor tyrosine kinase，ROS1）或神经营养性酪氨酸激酶 3 型受体（neurotrophic tyrosine kinase receptor，type 3，NTRK3）的基因重排模式更有意义。
利益冲突：本研究未涉及任何利益冲突。
炎性肌纤维母细胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor，IMT）是一种少见的梭形细胞肿瘤，2020 年被 WHO 定义为“由梭形肌纤维母细胞、纤维母细胞伴随浆细胞、淋巴细胞或/和嗜酸粒细胞等炎症细胞浸润的独特的、少数转移的肿瘤”[1]。IMT 可发生于各个年龄阶段，但以小于 16 岁的儿童多见，平均发病年龄 10 岁，成年人相对少见。IMT 可发生于全身各处，最常见的部位为肺、大网膜和肠系膜。IMT 发病率低，尤其在成年人，更为罕见，且临床及影像缺乏特异性，误诊率较高。我们回顾性分析了我院 2012～2019 年期间病理确诊的 10 例年龄大于 16 岁患者胸部 IMT 患者的临床资料，并分析其临床特点、治疗及转归，以期提高临床医师对该病的认识。
1 资料与方法
1.1 临床资料
筛选江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）2012 年 4 月至 2019 年 4 月期间病理确诊的发生于胸部的 IMT 患者共 10 例（30.3%），其中男 6 例，女 4 例，年龄 17～53 岁，平均 37.9 岁。4 例患者有外伤、手术病史，1 例患者有吸烟史，1 例患者合并糖尿病。
1.2 临床表现
主要症状为咳嗽（2 例）、胸痛（2 例）、咯血2 例）、发热（1 例），5 例为体检发现。从症状出现至确诊时间为 1 周～3 年。3 例确诊前曾抗感染治疗，1 例抗感染后发热症状减轻。
1.3 术前检查
所有患者均行胸部增强 CT 检查，2 例患者术前行正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）检查，3 例患者术前行头颅磁共振检查及放射性核素骨显像检查。2 例患者行气管镜检查。
1.4 病理检查
病理科医生评估病理切片的细胞形态、核异型性、血管侵犯和炎症成分等，所有患者均行免疫组织化学以确认 IMT 的病理表型，并与其他疾病进行鉴别诊断。对免疫组织化学表型不典型患者，重复检测相关指标，并由 2 位病理科医生共同确认诊断。
2 结果
2.1 术前影像学检查结果
首次治疗前胸部 CT 显示病灶均为单发。首发病灶位于左肺 3 例，右肺 6 例，后纵隔 1 例（表 1）。左肺病灶包括左主支气管（图 1a、b）以及左上叶病灶侵犯左主支气管各 1 例。
表1
胸部 IMT 患者临床及病理特征
图1
胸部炎性肌纤维母细胞瘤影像学表现
a（肺窗）、b（纵隔窗）：左主支气管内占位；c（肺窗）、d（纵隔窗）：分叶征（因肺穿刺出现气胸）；e（肺窗）、f（纵隔窗）：分叶征+胸膜凹陷征；g（肺窗）、h（纵隔窗）：圆形肿块；i（肺窗）、j（纵隔窗）：纵隔型
影像学表现主要为团块样病灶，病灶可呈现分叶征、胸膜凹陷征、纵隔淋巴结肿大及段性肺不张，1 例患者伴有同侧少量胸腔积液，所有患者病灶未见钙化（图 1）。2 例行 PET-CT 的患者，氟代脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）代谢均增高，标准摄取值（standardized uptake value，SUV）最大值分别为 12.3 及 7.8，PET-CT 影像诊断均考虑为肉芽肿性病变可能性大，恶性肿瘤不排除。
2.2 诊疗过程
2 例患者术前行气管镜。1 例病变局限于左主支气管，予以全麻下硬质气管镜高频电圈套器套切后完整切除，基底部氩等离子体凝固（argon plasma coagulation，APC）治疗。1 例原发病灶位于左上叶，侵犯支气管壁并突入左主支气管，尽管气管镜下圈套切除了左主支气管远端病灶，但起源于左上叶固有段的病灶无法全部切除后行外科手术根治。
行外科手术的 9 例患者，外科胸腔镜 8 例，开放式手术 1 例。肺叶切除术+淋巴结清扫 5 例，肺楔形切除 2 例，肺段切除 1 例，纵隔肿物切除 1 例。其中 1 例原发病灶位于纵隔的患者曾行 3 次手术，第一次手术 15 个月后复发，再次手术，术中探查病变侵及食道下段贲门部、膈肌及左下肺，第二次手术予以纵隔肿物切除术+肺楔形切除术+食管病变切除吻合术，原位复发后第 3 次手术（表 1）。
2.3 病理
手术切除肿瘤最大直径 0.7～6.5 cm 不等。术前 1 例气管镜下肿瘤部分套切的患者尽管所取病灶组织较大，但苏木精– 伊红染色未能直接明确诊断，需免疫组织化学进一步确证。在 9 例外科手术患者中，快速病理多回报为梭形细胞肿瘤或梭形细胞增生活跃。
IMT 镜下可见松散或密集的梭形肌成纤维细胞，成纤维细胞样肿瘤细胞，在胶原基质背景中呈束状或层状结构，并伴有浆细胞、淋巴细胞组成的急慢性炎症细胞浸润（图 2）。所有患者均行免疫组织化学检测：SMA 阳性 7 例（70%）（图 3），ALK 阳性 7 例（70%），其中 3 例 SMA 阴性患者 ALK 均为阳性。Ki-67 指数从 3%～10%+不等（表 1）。有 3 例患者行荧光原位杂交技术检测 ALK 基因断裂重组，结果与免疫组织化学结果一致。
图2
肺组织病理检查像（苏木精–伊红×200）
肿瘤细胞长梭形，核染色质空泡状，可见小核仁，在胶原基质背景中呈束状或层状结构，间质伴淋巴细胞、浆细胞浸润
图3
肺组织病理检查像（免疫组织化学×200）
示 SMA 染色阳性
2.4 随访
1 例患者 3 次手术后再次出现肺部复发，给予局部介入治疗，已随访 60 个月，目前生存良好。其余 9 例患者无复发或转移。随访时间 12～84 个月，平均随访时间 35.9 个月。
3 讨论
IMT 是一种少见的间叶性肿瘤，曾被称为炎性假瘤、组织细胞瘤、炎性肌纤维组织细胞增生、纤维组织细胞瘤、炎性纤维肉瘤、浆细胞肉芽肿等等[1-2]。它可发生于各个年龄阶段、各个部位，但以小于 16 岁的儿童多见，成年人相对少见[3]，尽管 IMT 最常累及的部位为肺，但因其发病率低，尤其是成人，极易被误诊。
IMT 病因尚不清楚，推测与创伤、手术、炎症、感染等有关[4]，也有人认为与 Epstein-Barr 病毒[5]、人类疱疹病毒-8[6]感染有关，但目前均缺乏足够的证据。本组中 4 例患者有外伤、手术史，但仅一例为胸部外伤左侧锁骨内固定术后，IMT 的病灶部位亦位于左上肺，另一例外伤行左下肢截肢手术的患者，病灶亦发生于左侧，其余 2 例则为腹部、鼻腔的手术。该 4 例患者手术时间与 IMT 发病间隔为 5 到 11 年，是否与 IMT 的发生有关尚不明确。
IMT 患者的症状与其发生的部位、大小及生长方式等有关。由于国内胸部 CT 的普及，很多位于肺周边部位的无症状的病灶被发现，本研究中即有一半（5 例）的患者是通过体检发现的。累及主支气管的 2 例患者均有阻塞性肺炎的症状，病灶位于后纵隔的患者在手术复发后则出现进食哽噎感等压迫症状。
IMT 的影像学缺乏特异性。结节、分叶征、胸膜凹陷征等均在本组中见到。尽管有报道，平直征、桃尖征、棘状突起、长毛刺征等是 IMT 较为特异性的征象[7]，但同病异像、同像异病的情况经常发生，且 IMT 发病率低，影像学仅能作为辅助手段。即便 PET-CT 对于该病的判断亦有局限性，本组中 2 例患者行 PET-CT，诊断均首先考虑肉芽肿性病变，肿瘤不排除。
IMT 的诊断依靠病理，即在明显的炎症浸润及纤维或黏液样间质背景下，梭状细胞呈松散或密集样排列，并伴有高达 60% 病例 ALK 的表达[1]。但由于该病的少见性及取材过程中组织的破坏，气管镜活检、肺穿刺等小组织病理经常不能明确诊断，即便是较大的组织块，也常常需要免疫组织化学进一步确定。免疫组织化学主要在于证实肌纤维母细胞的免疫表型，并排除其他诊断。IMT 肿瘤细胞对 SMA、肌肉特异性肌动蛋白、calponin 肌动蛋白结合蛋白和结蛋白呈现不同的阳性反应[8-9]。其中 SMA 的特异性较好，被认为是 IMT 的重要特征[10]，免疫组织化学肿瘤细胞 ALK 阳性率可达 60%[1]或更高[11]。结合 SMA 和 ALK 对于诊断 IMT 有重要意义。本组中免疫组织化学肿瘤细胞 ALK 阳性率为 70%，与报道符合。ALK 阳性患者预后相对较好[4, 12]。对于不能手术或者晚期 ALK 阳性的 IMT 患者可以考虑 ALK 抑制剂药物治疗[13]，也有个案报道，对于 ALK 阴性无手术机会的患者长期口服大环内酯类药物克拉霉素达到病灶缓解的效果[14]。Ki-67 是细胞增殖的一个标记，文献报道 IMT 的 Ki-67 指数差别较大，有普遍低表达[9]，也有达到 40%[10]，本文中 Ki-67 多在 10% 及以下，且复发患者的 Ki-67 指数为 3%，表明 Ki-67 可能与疾病复发关系不大。
由于 IMT 多年来病理命名的反复变化以及临床医师对该病认识上的局限性、习惯性，很多人对 IMT 的概念尚不深入，IMT 是少见的真性肿瘤，可发生于全身各个部位，具有局部复发趋势及小概率远处转移的可能，远处转移的发生率<5%[6]。IMT 一旦病理确诊，根治性手术为首选治疗。对于病灶仅局限于大气道的 IMT 患者，也可采用呼吸介入的方法，以减少手术损伤，最大程度保留肺功能，但需要术后密切随访。
由于 IMT 的少见性，本研究只纳入了 10 例患者，而国内外文献也多为个案报道或小样本的临床、病理分析，所以一些统计数据可能存在偏倚，如 2020WHO 软组织与骨肿瘤分类中指出，IMT 女性发病率稍高，但本研究中男性的比例则占到 60%[1]。组织病理对于诊断 IMT 非常重要，但如果能结合分子病理，如进一步分析 ALK 重排模式或/和检测有无存在其他少见类型如 c-ros 肉瘤致癌因子– 受体酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1，receptor tyrosine kinase，ROS1）或神经营养性酪氨酸激酶 3 型受体（neurotrophic tyrosine kinase receptor，type 3，NTRK3）的基因重排模式更有意义。
利益冲突：本研究未涉及任何利益冲突。
