引用本文： 吴苏佶, 魏毅, 石俊青, 张旭, 谢敏. 肺纤维化合并肺气肿综合征的临床特征与危险因素分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2021, 20(1): 4-11. doi: 10.7507/1671-6205.201909048 复制
肺纤维化合并肺气肿综合征（CPFE）于 2005 年首次被提出及命名[1]，目前趋向于被认为是一个独立的综合征[2]。吸烟是导致 CPFE、慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）及间质性肺病（ILD）的主要发病高危因素之一[1]，部分 ILD 及 CPFE 发病可能还与免疫因素相关[3-4]。CPFE 临床表现主要为反复咳嗽和进行性加重的呼吸困难，大部分患者肺部可闻及 Velcro 啰音[5]；肺功能显示其用力肺活量（FVC）、第 1 秒用力呼气容积（FEV1）及肺总量（TLC）等常处于正常范围，但一氧化碳弥散量（DLCO）严重下降，这是其显著特征之一。CPFE 相关的合并症包括肺动脉高压、肺癌和急性肺损伤[5]。本研究拟基于真实世界的数据，采用病例对照研究设计，以 ILD、慢阻肺两种常见的呼吸系统慢性疾病为对照，通过描述 CPFE 临床特征，探索 CPFE 发病的危险因素，提高临床医生对 CPFE 的认知。
1 资料与方法
1.1 临床资料
采用病例对照研究，以 CPFE 患者为病例组，分别以慢阻肺、ILD 患者为对照组。纳入 2013 年 1 月 1 日至 2017 年 12 月 31 日于四川大学华西医院住院且被诊断为 CPFE、慢阻肺和 ILD 的患者。
CPFE 组纳入标准：（1）符合 CPFE 诊断标准[1]：胸部高分辨率 CT（HRCT）显示上肺分布为主的肺气肿征象，即无壁或界限清楚的薄壁的低透光区域或多个直径>1 cm 的肺大疱。肺野中肺气肿范围≥10.0%。胸部 HRCT 上显示下肺及胸膜下分布为主的纤维化改变，即网格状改变，伴或不伴牵拉性支气管扩张和蜂窝状改变。肺气肿程度（根据胸部 HRCT 判断）为中～重度，或肺气肿和肺纤维化程度基本相当（图 1）。（2）具有血清免疫学、血清肿瘤标志物、心脏彩超、胸部 CT 检查结果的患者。
图1
CPFE 特征性胸部 CT 像
慢阻肺组纳入标准：（1）出院 ICD-10 诊断为慢阻肺，同时其胸部 CT 影像显示双侧肺野无壁或极薄壁的低透光区，或者肺大疱（直径≥1 cm，壁厚度≤1 mm）存在，且肺气肿范围>10.0%。（2）具有血清免疫学、血清肿瘤标志物、心脏彩超、胸部 CT 检查结果的患者。
ILD 组纳入标准：（1）胸部 CT 影像显示双侧肺野呈网格状、蜂窝状或磨玻璃样改变，伴或不伴牵拉性支气管扩张，并且无肺气肿征象；（2）具有血清免疫学、血清肿瘤标志物、心脏彩超、胸部 CT 检查结果的患者。
排除标准：除 CTD-ILD 外，排除其他已知原因的 ILD 病例，如患有结节病、肺淋巴管平滑肌瘤病、嗜酸性粒细胞性肺炎、治疗或药物相关间质性肺病（如放射性肺炎、百草枯中毒肺炎）、肺泡蛋白沉积症、合并病毒感染的间质性肺炎患者等。
1.2 方法
采集相关资料进行暴露因素分析。（1）社会人口学资料：性别、年龄、体重指数（BMI）、吸烟情况及吸烟指数（每日吸烟支数×吸烟年数）。（2）临床资料：职业粉尘暴露史；实验室检查［血气分析、抗核抗体（ANA）、癌胚抗原（CEA）］；心脏彩超结果：肺动脉高压的诊断及分级均通过超声心动图检查以确定，根据估测肺动脉收缩压（eSPAP）将肺动脉高压程度分为轻度（eSPAP 30～49 mm Hg）、中度（eSPAP 50～69 mm Hg）、重度（eSPAP≥70 mm Hg）三级（1 mm Hg=0.133 kPa）；罹患肺癌情况：确诊肺癌（具有手术或活检后的病理诊断）、疑似肺癌（胸部 CT 或 PET-CT 结果高度怀疑肺癌）、未发现罹患肺癌。（3）合并症或共病：结缔组织病（CTD）、反流性食管炎、高血压病、2 型糖尿病、慢性肾功能不全、冠心病、脑梗死、下肢静脉血栓、支气管扩张、肺结核、高脂血症、肝功能异常、免疫功能低下、甲状腺功能低下等疾病。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 24.0 统计软件。对于正态分布定量资料采用均数±标准差（
±s）进行描述，对于偏态分布资料采用中位数和四分位间距［M（Q1，Q3）］进行描述。分类资料采用频数、构成比进行描述。对危险因素进行单因素和多因素分析，行多元 Logistic 分析。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基本情况
三组患者均以男性为主，性别差异有统计学意义（CPFE 组 93.8%，ILD 组 75.0%，慢阻肺组 90.2%，P<0.001），CPFE 组的男性比例显著高于 ILD 组（P<0.001）。三组患者的吸烟比例差异有统计学意义（P<0.001），CPFE 组吸烟患者比例最高（85.4%），明显高于 ILD 组（64.0%）（P<0.001）。CPFE 组和慢阻肺组吸烟指数中位数均为 600 年支，且 CPFE 组高于 ILD 组（P=0.0007）。慢阻肺组 Velcro 啰音明显少于 CPFE 组（P<0.0001）。血气分析中 pH 值和 PaO2 三组间差异无统计学意义；三组间 PaCO2 的差异有统计学意义（P=0.001），但两两比较差异无统计学意义。对过去 5 年期间三种疾病的每年就诊人数及在院病死率进行比较，差异无统计学意义。结果见表 1。
表1
三组患者社会人口学资料比较
2.2 粉尘暴露史及共患疾病
三组患者粉尘暴露的差异无统计学意义（P>0.05）。对于共病方面，三组患者合并 CTD 的比例差异有统计学意义（P=0.010），分别为 CPFE 组 10.4%、慢阻肺组 1.5%、ILD 组 13.4%，仅 CPFE 组与慢阻肺组的差异有统计学意义（P=0.003），结果见表 2。对 CTD 患者进行分层分析，发现吸烟与不吸烟之间无显著差异（表 3）。三组患者合并支气管扩张的比例为 CPFE 组 13.5%>慢阻肺组 11.3%>ILD 组 4.9%，CPFE 组明显高于 ILD 组（P=0.013）。三组患者合并高脂血症的比例不全相同（P=0.002），CPFE 组比例最高 8.3%，明显高于慢阻肺组 1.5% 和 ILD 组 1.2%（P=0.013，P=0.004）。三组患者合并肝功能异常的比例存在差异（P=0.049），但各组间比较差异无统计学意义。三组患者其他共病比较差异无统计学意义（表 2）。
表2
三组患者共患疾病及粉尘暴露史［例（%）］
表3
CTD 患者分层分析［例（%）］
2.3 免疫指标 ANA
三组患者的 ANA 水平差异存在统计学意义（P=0.0012），其平均秩次分别为 ILD（215.3）>CPFE（193.0）>慢阻肺（177.3），分别将慢阻肺组、ILD 组与 CPFE 组进行两两比较未发现差异有统计学意义（表 4）。
表4
三组 ANA 差异 Kruskal-Wallis H 秩和检验［例（%）］
2.4 肺动脉高压
三组患者中肺动脉高压患病率分别为 CPFE 组 41.7%、慢阻肺组 33.1%、ILD 组 32.9%（表 5）。CPFE 组重度肺动脉高压占 8.3%，而 ILD 和慢阻肺组分别仅有 5.5% 和 2.3% 发生重度肺动脉高压。三组患者的肺动脉压力差异无统计学意义（P=0.35）。
表5
三组患者肺动脉高压差异［例（%）］
2.5 CEA 及罹患肺癌情况
三组患者 CEA 异常的比例分别为 CPFE 组 46.9%、慢阻肺组 34.6%、ILD 组 54.9%，三组 CEA 异常比例不全相同（P=0.002），其中 CPFE 组 CEA 异常的比例显著高于慢阻肺组（P=0.006）。总结所有患者的病理诊断资料及胸部 CT 结果，三组确诊患肺癌率分别为 CPFE 组 12.5%、慢阻肺组 2.3%、ILD 组 9.8%，差异有统计学意义（均 P <0.05）（表 6）。将 CPFE 组和慢阻肺组、CPFE 组和 ILD 组进行患癌率两两比较，发现 CPFE 组患癌率高于慢阻肺组（P 均<0.001），因此认为 CPFE 患癌风险高于慢阻肺。同时，三组的疑似患癌率仍然以 CPFE 组最高（14.6%），ILD 组为 7.9%，慢阻肺组为 3.0%（P<0.05）。在肺癌病理分型方面，CPFE 组和 ILD 组均以鳞癌多见，鳞癌占比分别为 66.7% 和 68.8%，慢阻肺组仅 3 例患者患癌，患鳞癌比例为 33.3%，尚未发现三种疾病的患癌类型差异具有统计学意义。
表6
三组患者癌症相关指标［例（%）］
2.6 危险因素
根据既往关于 CPFE 发病危险因素的相关研究，结合本研究中单因素分析有统计学意义的结果，最终将性别、吸烟状态、合并 CTD 及合并高脂血症纳入多因素分析，其中吸烟作为主要暴露，其他因素作为混杂因素用多元 Logistic 分析进行校正及控制（模型分组说明：分组 1 为 CPFE 组，分组 2 为慢阻肺组，分组 3 为 ILD 组）。慢阻肺与 CPFE 比较，控制其他因素不变时，合并 CTD 的患者患慢阻肺的风险是患 CPFE 的 0.18 倍，合并高脂血症的患者慢阻肺患病风险是 CPFE 的 0.19 倍。ILD 与 CPFE 比较，在控制其他因素不变时，女性患 ILD 的比率是男性的 2.93 倍；吸烟者患 ILD 的风险为 CPFE 的 0.48 倍；合并高脂血症的患者 ILD 患病风险是 CPFE 的 0.19 倍（表 7）。
表7
危险因素的多因素 Logistic 分析
3 讨论
本研究回顾性分析自 2013 年 1 月至 2017 年 12 月在四川大学华西医院住院治疗的 CPFE、ILD、慢阻肺共 393 例患者的病例资料，并针对 CPFE 的发病危险因素及其常见的并发症进行分析。通过对三种疾病的对比分析，研究发现 CPFE 患者中男性居多，吸烟指数较高，并且合并 CTD 和高脂血症的比例较高；常合并肺动脉高压，同时 CEA 异常及罹患肺癌的比例明显高于慢阻肺患者。
上诉三种疾病的常见发病高危因素包括男性、高龄、吸烟等，既往的研究大多报道 CPFE 的吸烟量更多、高龄男性的占比更高[1, 6]。本研究中，虽然 CPFE 组男性患者比例最高，但是仅 CPFE 与 ILD 之间比较有明显性别差异，这是因为 ILD 发病亦常见于合并 CTD 的不吸烟女性患者，而慢阻肺及 CPFE 患者中绝大部分为男性吸烟者所致。基于此，CPFE 组及慢阻肺组的吸烟指数明显高于 ILD 组，而 CPFE 组与慢阻肺组比较并无明显差异。此外，最近李锋等[7]通过对小鼠进行 8 周的 O3 吸入联合 PM2.5 经鼻滴入成功建立了 CPFE 模型，这提示空气污染也可能为 CPFE 发病危险因素之一。CPFE 亦可见于不吸烟的 CTD 患者，尤其相对年轻的女性患者，常见合并的 CTD 为类风湿关节炎（RA）、系统性硬化（SSc）、混合性结缔组织病[8-9]。随后的研究也在不吸烟的类风湿关节炎相关及系统性硬化相关间质性肺病患者中相继发现肺气肿[10-11]。约 27.0%（31/116）的不吸烟类风湿关节炎相关间质性肺病（RA-ILD）患者中出现肺气肿，即 CPFE 表型，而吸烟的 RA-ILD 患者出现肺气肿比率甚至高达 76.0%；并且观察到无论是否吸烟，与无肺气肿患者比较，CPFE 表型的存在与 RA-ILD 的恶性预后相关[12]。对 SSc 患者的回顾性研究发现，CPFE-SSc 患者与 ILD-SSc 患者比较更倾向于男性（75.0% 比 18.0%，P<0.000 1）和吸烟者（83.0% 比 33.0%，P<0.000 1），肺动脉高压发生率更高（44.0% 比 11.0%，P<0.001），非计划性住院率更高（50.0% 比 25.0%，P<0.01），并且存活率更低[13]。本研究中 96 例 CPFE 患者中，查有 10 例合并 CTD 患者，分别为 SSc 1 例、皮肌炎 2 例、RA 3 例、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎 4 例，其中仅 1 位女性，为不吸烟 ANCA 相关性血管炎患者，其余均为长期大量吸烟的男性患者。推测因吸烟加快 CTD-CPFE 患者的疾病进展，故在针对住院患者的回顾性研究中以长期大量吸烟男性患者为主，所以对于人群中 CPFE 患病率的评估需要结合包含了大部分不吸烟女性患者的门诊就诊资料综合判断。近来有部分学者认为 CPFE 的出现可能是慢阻肺病程发展到后期的趋势，肺组织为修复吸烟或胃食管反流导致的组织结构破坏，分泌了大量的细胞外基质及胶原，随后肺成纤维细胞不断增殖，胶原逐步沉积在肺组织，最终导致肺间质纤维化[14-16]。
CPFE 常见的并发症有肺动脉高压、肺癌，这与慢阻肺及 ILD 患者相似，除此之外其急性肺损伤的发生率更高[5]。经右心导管检查（RHC）测得平均肺动脉压（mPAP）≥25 mm Hg 是公认诊断肺动脉高压的金标准[17]，但因其为有创检查，临床应用受限。目前临床上大多采用超声心动图筛查并诊断肺动脉高压，已有研究证明经超声心动图检查的 eSPAP 与经右心导管检查后测定的肺动脉收缩压（RHC-SPAP）有良好的相关性，其敏感性>85.0%，但是易低估肺动脉高压程度[18]。对于肺动脉高压的发病机制，Awano 等[19]对 CPFE、IPF 及肺气肿患者进行尸检，发现在肺部无病变区域（即胸部 HRCT 上未显示肺气肿或肺间质病变的区域）中静脉–小静脉、和小动脉间的血管病变明显高于单纯特发性肺纤维化（IPF）患者和单纯肺气肿患者，其血管病变主要表现为静脉内膜增厚，以及沿肺泡周围分布的小动脉血管壁出现向心性肥厚和内膜增厚，并推测上诉病变是导致 CPFE 患者的肺动脉高压患病率及严重程度高于 IPF 患者和肺气肿患者的原因。然而近期 Jacob 等[20]对 CPFE 合并肺动脉高压的研究在调整基线疾病严重程度后，得出了与 Awano 等[19]相悖的观点。目前对 CPFE 中肺动脉高压的发病率及严重程度尚需要更多大队列的研究，在不断对比超声心动图检查及 RHC 检查的结果中改良检查方法，提高超声心动图的敏感性及准确性，尽量缩小误差，为诊断及治疗肺动脉高压提供方便可靠的检查依据。
CPFE 患者中肺癌患病率较高[21-23]，甚至达 47.0%[24]，且死亡风险增加。与非 CPFE 组相比，CPFE 组的吸烟者多，且肿瘤大多数位于纤维化改变区域（以网格影为主），肺癌分类以鳞癌最常见[25]，其次为腺癌[26-27]。Calio 等[28]关于 IPF 合并肺癌患者的研究也显示鳞癌略高于腺癌，并推测癌症可能来源于蜂窝囊状区域中异常增殖的细支气管，这表明纤维化与肺癌发生之间存在直接关系[25]。有学者也将肺气肿患者纳入比较，Kwak 等[22]回顾发现 CPFE 患者和 IPF 患者发生肺癌的风险相似，然而两者的患癌风险明显高于单纯肺气肿患者（CPFE 组 HR=4.62，P=0.005；IPF 组 HR=4.15，P=0.046），有别于 CPFE 和 IPF 患者，肺气肿患者的肿瘤病灶主要位于上肺[22, 29-30]。同时 CPFE 与肿瘤患者不良预后相关，是临床Ⅰ期非小细胞肺癌患者肿瘤高侵袭性、淋巴结转移和肿瘤复发的重要预测因子[31]。然而，总结我国的 CPFE 合并肺癌患者，常发现其临床分期较晚，手术机会有限，预后差，并且肺功能受损是肺叶切除术后预后不良的重要原因之一[32]。
本研究尚有不足，首先因病例资料收集困难，未能纳入肺功能结果；其次未能对患者进行随访，以观察对比三组患者的生存率及病情进展快慢；最后，本研究为住院患者回顾性病例对照研究，不能完全排除选择性偏倚，可能存在未知的样本偏差。但本研究的优点在于基于真实世界的研究数据，将 CPFE 与慢阻肺及 ILD 同时作比较，更加直观地体现出三种疾病中 CPFE 病情更为严重，预后更差。并且在纳入数据过程中发现部分 CPFE 病例错误分类在慢阻肺及 ILD 队列中，这也提示我们在总结 CPFE 患病率的时候需要更加全面综合。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
肺纤维化合并肺气肿综合征（CPFE）于 2005 年首次被提出及命名[1]，目前趋向于被认为是一个独立的综合征[2]。吸烟是导致 CPFE、慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）及间质性肺病（ILD）的主要发病高危因素之一[1]，部分 ILD 及 CPFE 发病可能还与免疫因素相关[3-4]。CPFE 临床表现主要为反复咳嗽和进行性加重的呼吸困难，大部分患者肺部可闻及 Velcro 啰音[5]；肺功能显示其用力肺活量（FVC）、第 1 秒用力呼气容积（FEV1）及肺总量（TLC）等常处于正常范围，但一氧化碳弥散量（DLCO）严重下降，这是其显著特征之一。CPFE 相关的合并症包括肺动脉高压、肺癌和急性肺损伤[5]。本研究拟基于真实世界的数据，采用病例对照研究设计，以 ILD、慢阻肺两种常见的呼吸系统慢性疾病为对照，通过描述 CPFE 临床特征，探索 CPFE 发病的危险因素，提高临床医生对 CPFE 的认知。
1 资料与方法
1.1 临床资料
采用病例对照研究，以 CPFE 患者为病例组，分别以慢阻肺、ILD 患者为对照组。纳入 2013 年 1 月 1 日至 2017 年 12 月 31 日于四川大学华西医院住院且被诊断为 CPFE、慢阻肺和 ILD 的患者。
CPFE 组纳入标准：（1）符合 CPFE 诊断标准[1]：胸部高分辨率 CT（HRCT）显示上肺分布为主的肺气肿征象，即无壁或界限清楚的薄壁的低透光区域或多个直径>1 cm 的肺大疱。肺野中肺气肿范围≥10.0%。胸部 HRCT 上显示下肺及胸膜下分布为主的纤维化改变，即网格状改变，伴或不伴牵拉性支气管扩张和蜂窝状改变。肺气肿程度（根据胸部 HRCT 判断）为中～重度，或肺气肿和肺纤维化程度基本相当（图 1）。（2）具有血清免疫学、血清肿瘤标志物、心脏彩超、胸部 CT 检查结果的患者。
图1
CPFE 特征性胸部 CT 像
慢阻肺组纳入标准：（1）出院 ICD-10 诊断为慢阻肺，同时其胸部 CT 影像显示双侧肺野无壁或极薄壁的低透光区，或者肺大疱（直径≥1 cm，壁厚度≤1 mm）存在，且肺气肿范围>10.0%。（2）具有血清免疫学、血清肿瘤标志物、心脏彩超、胸部 CT 检查结果的患者。
ILD 组纳入标准：（1）胸部 CT 影像显示双侧肺野呈网格状、蜂窝状或磨玻璃样改变，伴或不伴牵拉性支气管扩张，并且无肺气肿征象；（2）具有血清免疫学、血清肿瘤标志物、心脏彩超、胸部 CT 检查结果的患者。
排除标准：除 CTD-ILD 外，排除其他已知原因的 ILD 病例，如患有结节病、肺淋巴管平滑肌瘤病、嗜酸性粒细胞性肺炎、治疗或药物相关间质性肺病（如放射性肺炎、百草枯中毒肺炎）、肺泡蛋白沉积症、合并病毒感染的间质性肺炎患者等。
1.2 方法
采集相关资料进行暴露因素分析。（1）社会人口学资料：性别、年龄、体重指数（BMI）、吸烟情况及吸烟指数（每日吸烟支数×吸烟年数）。（2）临床资料：职业粉尘暴露史；实验室检查［血气分析、抗核抗体（ANA）、癌胚抗原（CEA）］；心脏彩超结果：肺动脉高压的诊断及分级均通过超声心动图检查以确定，根据估测肺动脉收缩压（eSPAP）将肺动脉高压程度分为轻度（eSPAP 30～49 mm Hg）、中度（eSPAP 50～69 mm Hg）、重度（eSPAP≥70 mm Hg）三级（1 mm Hg=0.133 kPa）；罹患肺癌情况：确诊肺癌（具有手术或活检后的病理诊断）、疑似肺癌（胸部 CT 或 PET-CT 结果高度怀疑肺癌）、未发现罹患肺癌。（3）合并症或共病：结缔组织病（CTD）、反流性食管炎、高血压病、2 型糖尿病、慢性肾功能不全、冠心病、脑梗死、下肢静脉血栓、支气管扩张、肺结核、高脂血症、肝功能异常、免疫功能低下、甲状腺功能低下等疾病。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 24.0 统计软件。对于正态分布定量资料采用均数±标准差（±s）进行描述，对于偏态分布资料采用中位数和四分位间距［M（Q1，Q3）］进行描述。分类资料采用频数、构成比进行描述。对危险因素进行单因素和多因素分析，行多元 Logistic 分析。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基本情况
三组患者均以男性为主，性别差异有统计学意义（CPFE 组 93.8%，ILD 组 75.0%，慢阻肺组 90.2%，P<0.001），CPFE 组的男性比例显著高于 ILD 组（P<0.001）。三组患者的吸烟比例差异有统计学意义（P<0.001），CPFE 组吸烟患者比例最高（85.4%），明显高于 ILD 组（64.0%）（P<0.001）。CPFE 组和慢阻肺组吸烟指数中位数均为 600 年支，且 CPFE 组高于 ILD 组（P=0.0007）。慢阻肺组 Velcro 啰音明显少于 CPFE 组（P<0.0001）。血气分析中 pH 值和 PaO2 三组间差异无统计学意义；三组间 PaCO2 的差异有统计学意义（P=0.001），但两两比较差异无统计学意义。对过去 5 年期间三种疾病的每年就诊人数及在院病死率进行比较，差异无统计学意义。结果见表 1。
表1
三组患者社会人口学资料比较
2.2 粉尘暴露史及共患疾病
三组患者粉尘暴露的差异无统计学意义（P>0.05）。对于共病方面，三组患者合并 CTD 的比例差异有统计学意义（P=0.010），分别为 CPFE 组 10.4%、慢阻肺组 1.5%、ILD 组 13.4%，仅 CPFE 组与慢阻肺组的差异有统计学意义（P=0.003），结果见表 2。对 CTD 患者进行分层分析，发现吸烟与不吸烟之间无显著差异（表 3）。三组患者合并支气管扩张的比例为 CPFE 组 13.5%>慢阻肺组 11.3%>ILD 组 4.9%，CPFE 组明显高于 ILD 组（P=0.013）。三组患者合并高脂血症的比例不全相同（P=0.002），CPFE 组比例最高 8.3%，明显高于慢阻肺组 1.5% 和 ILD 组 1.2%（P=0.013，P=0.004）。三组患者合并肝功能异常的比例存在差异（P=0.049），但各组间比较差异无统计学意义。三组患者其他共病比较差异无统计学意义（表 2）。
表2
三组患者共患疾病及粉尘暴露史［例（%）］
表3
CTD 患者分层分析［例（%）］
2.3 免疫指标 ANA
三组患者的 ANA 水平差异存在统计学意义（P=0.0012），其平均秩次分别为 ILD（215.3）>CPFE（193.0）>慢阻肺（177.3），分别将慢阻肺组、ILD 组与 CPFE 组进行两两比较未发现差异有统计学意义（表 4）。
表4
三组 ANA 差异 Kruskal-Wallis H 秩和检验［例（%）］
2.4 肺动脉高压
三组患者中肺动脉高压患病率分别为 CPFE 组 41.7%、慢阻肺组 33.1%、ILD 组 32.9%（表 5）。CPFE 组重度肺动脉高压占 8.3%，而 ILD 和慢阻肺组分别仅有 5.5% 和 2.3% 发生重度肺动脉高压。三组患者的肺动脉压力差异无统计学意义（P=0.35）。
表5
三组患者肺动脉高压差异［例（%）］
2.5 CEA 及罹患肺癌情况
三组患者 CEA 异常的比例分别为 CPFE 组 46.9%、慢阻肺组 34.6%、ILD 组 54.9%，三组 CEA 异常比例不全相同（P=0.002），其中 CPFE 组 CEA 异常的比例显著高于慢阻肺组（P=0.006）。总结所有患者的病理诊断资料及胸部 CT 结果，三组确诊患肺癌率分别为 CPFE 组 12.5%、慢阻肺组 2.3%、ILD 组 9.8%，差异有统计学意义（均 P <0.05）（表 6）。将 CPFE 组和慢阻肺组、CPFE 组和 ILD 组进行患癌率两两比较，发现 CPFE 组患癌率高于慢阻肺组（P 均<0.001），因此认为 CPFE 患癌风险高于慢阻肺。同时，三组的疑似患癌率仍然以 CPFE 组最高（14.6%），ILD 组为 7.9%，慢阻肺组为 3.0%（P<0.05）。在肺癌病理分型方面，CPFE 组和 ILD 组均以鳞癌多见，鳞癌占比分别为 66.7% 和 68.8%，慢阻肺组仅 3 例患者患癌，患鳞癌比例为 33.3%，尚未发现三种疾病的患癌类型差异具有统计学意义。
表6
三组患者癌症相关指标［例（%）］
2.6 危险因素
根据既往关于 CPFE 发病危险因素的相关研究，结合本研究中单因素分析有统计学意义的结果，最终将性别、吸烟状态、合并 CTD 及合并高脂血症纳入多因素分析，其中吸烟作为主要暴露，其他因素作为混杂因素用多元 Logistic 分析进行校正及控制（模型分组说明：分组 1 为 CPFE 组，分组 2 为慢阻肺组，分组 3 为 ILD 组）。慢阻肺与 CPFE 比较，控制其他因素不变时，合并 CTD 的患者患慢阻肺的风险是患 CPFE 的 0.18 倍，合并高脂血症的患者慢阻肺患病风险是 CPFE 的 0.19 倍。ILD 与 CPFE 比较，在控制其他因素不变时，女性患 ILD 的比率是男性的 2.93 倍；吸烟者患 ILD 的风险为 CPFE 的 0.48 倍；合并高脂血症的患者 ILD 患病风险是 CPFE 的 0.19 倍（表 7）。
表7
危险因素的多因素 Logistic 分析
3 讨论
本研究回顾性分析自 2013 年 1 月至 2017 年 12 月在四川大学华西医院住院治疗的 CPFE、ILD、慢阻肺共 393 例患者的病例资料，并针对 CPFE 的发病危险因素及其常见的并发症进行分析。通过对三种疾病的对比分析，研究发现 CPFE 患者中男性居多，吸烟指数较高，并且合并 CTD 和高脂血症的比例较高；常合并肺动脉高压，同时 CEA 异常及罹患肺癌的比例明显高于慢阻肺患者。
上诉三种疾病的常见发病高危因素包括男性、高龄、吸烟等，既往的研究大多报道 CPFE 的吸烟量更多、高龄男性的占比更高[1, 6]。本研究中，虽然 CPFE 组男性患者比例最高，但是仅 CPFE 与 ILD 之间比较有明显性别差异，这是因为 ILD 发病亦常见于合并 CTD 的不吸烟女性患者，而慢阻肺及 CPFE 患者中绝大部分为男性吸烟者所致。基于此，CPFE 组及慢阻肺组的吸烟指数明显高于 ILD 组，而 CPFE 组与慢阻肺组比较并无明显差异。此外，最近李锋等[7]通过对小鼠进行 8 周的 O3 吸入联合 PM2.5 经鼻滴入成功建立了 CPFE 模型，这提示空气污染也可能为 CPFE 发病危险因素之一。CPFE 亦可见于不吸烟的 CTD 患者，尤其相对年轻的女性患者，常见合并的 CTD 为类风湿关节炎（RA）、系统性硬化（SSc）、混合性结缔组织病[8-9]。随后的研究也在不吸烟的类风湿关节炎相关及系统性硬化相关间质性肺病患者中相继发现肺气肿[10-11]。约 27.0%（31/116）的不吸烟类风湿关节炎相关间质性肺病（RA-ILD）患者中出现肺气肿，即 CPFE 表型，而吸烟的 RA-ILD 患者出现肺气肿比率甚至高达 76.0%；并且观察到无论是否吸烟，与无肺气肿患者比较，CPFE 表型的存在与 RA-ILD 的恶性预后相关[12]。对 SSc 患者的回顾性研究发现，CPFE-SSc 患者与 ILD-SSc 患者比较更倾向于男性（75.0% 比 18.0%，P<0.000 1）和吸烟者（83.0% 比 33.0%，P<0.000 1），肺动脉高压发生率更高（44.0% 比 11.0%，P<0.001），非计划性住院率更高（50.0% 比 25.0%，P<0.01），并且存活率更低[13]。本研究中 96 例 CPFE 患者中，查有 10 例合并 CTD 患者，分别为 SSc 1 例、皮肌炎 2 例、RA 3 例、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎 4 例，其中仅 1 位女性，为不吸烟 ANCA 相关性血管炎患者，其余均为长期大量吸烟的男性患者。推测因吸烟加快 CTD-CPFE 患者的疾病进展，故在针对住院患者的回顾性研究中以长期大量吸烟男性患者为主，所以对于人群中 CPFE 患病率的评估需要结合包含了大部分不吸烟女性患者的门诊就诊资料综合判断。近来有部分学者认为 CPFE 的出现可能是慢阻肺病程发展到后期的趋势，肺组织为修复吸烟或胃食管反流导致的组织结构破坏，分泌了大量的细胞外基质及胶原，随后肺成纤维细胞不断增殖，胶原逐步沉积在肺组织，最终导致肺间质纤维化[14-16]。
CPFE 常见的并发症有肺动脉高压、肺癌，这与慢阻肺及 ILD 患者相似，除此之外其急性肺损伤的发生率更高[5]。经右心导管检查（RHC）测得平均肺动脉压（mPAP）≥25 mm Hg 是公认诊断肺动脉高压的金标准[17]，但因其为有创检查，临床应用受限。目前临床上大多采用超声心动图筛查并诊断肺动脉高压，已有研究证明经超声心动图检查的 eSPAP 与经右心导管检查后测定的肺动脉收缩压（RHC-SPAP）有良好的相关性，其敏感性>85.0%，但是易低估肺动脉高压程度[18]。对于肺动脉高压的发病机制，Awano 等[19]对 CPFE、IPF 及肺气肿患者进行尸检，发现在肺部无病变区域（即胸部 HRCT 上未显示肺气肿或肺间质病变的区域）中静脉–小静脉、和小动脉间的血管病变明显高于单纯特发性肺纤维化（IPF）患者和单纯肺气肿患者，其血管病变主要表现为静脉内膜增厚，以及沿肺泡周围分布的小动脉血管壁出现向心性肥厚和内膜增厚，并推测上诉病变是导致 CPFE 患者的肺动脉高压患病率及严重程度高于 IPF 患者和肺气肿患者的原因。然而近期 Jacob 等[20]对 CPFE 合并肺动脉高压的研究在调整基线疾病严重程度后，得出了与 Awano 等[19]相悖的观点。目前对 CPFE 中肺动脉高压的发病率及严重程度尚需要更多大队列的研究，在不断对比超声心动图检查及 RHC 检查的结果中改良检查方法，提高超声心动图的敏感性及准确性，尽量缩小误差，为诊断及治疗肺动脉高压提供方便可靠的检查依据。
CPFE 患者中肺癌患病率较高[21-23]，甚至达 47.0%[24]，且死亡风险增加。与非 CPFE 组相比，CPFE 组的吸烟者多，且肿瘤大多数位于纤维化改变区域（以网格影为主），肺癌分类以鳞癌最常见[25]，其次为腺癌[26-27]。Calio 等[28]关于 IPF 合并肺癌患者的研究也显示鳞癌略高于腺癌，并推测癌症可能来源于蜂窝囊状区域中异常增殖的细支气管，这表明纤维化与肺癌发生之间存在直接关系[25]。有学者也将肺气肿患者纳入比较，Kwak 等[22]回顾发现 CPFE 患者和 IPF 患者发生肺癌的风险相似，然而两者的患癌风险明显高于单纯肺气肿患者（CPFE 组 HR=4.62，P=0.005；IPF 组 HR=4.15，P=0.046），有别于 CPFE 和 IPF 患者，肺气肿患者的肿瘤病灶主要位于上肺[22, 29-30]。同时 CPFE 与肿瘤患者不良预后相关，是临床Ⅰ期非小细胞肺癌患者肿瘤高侵袭性、淋巴结转移和肿瘤复发的重要预测因子[31]。然而，总结我国的 CPFE 合并肺癌患者，常发现其临床分期较晚，手术机会有限，预后差，并且肺功能受损是肺叶切除术后预后不良的重要原因之一[32]。
本研究尚有不足，首先因病例资料收集困难，未能纳入肺功能结果；其次未能对患者进行随访，以观察对比三组患者的生存率及病情进展快慢；最后，本研究为住院患者回顾性病例对照研究，不能完全排除选择性偏倚，可能存在未知的样本偏差。但本研究的优点在于基于真实世界的研究数据，将 CPFE 与慢阻肺及 ILD 同时作比较，更加直观地体现出三种疾病中 CPFE 病情更为严重，预后更差。并且在纳入数据过程中发现部分 CPFE 病例错误分类在慢阻肺及 ILD 队列中，这也提示我们在总结 CPFE 患病率的时候需要更加全面综合。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
