引用本文： 于洁, 丛金鹏, 成炜, 巩海红, 糜丽云, 于文成. 弥漫性肺骨化症一例. 中国呼吸与危重监护杂志, 2019, 18(5): 488-490. doi: 10.7507/1671-6205.201902046 复制
临床资料 患者女性，54 岁。因“胸闷、气短半年，加重 20 d”于 2018 年 5 月 2 日收入青岛大学附属医院呼吸与危重症医学科。半年前无明显诱因出现胸闷、气短，可耐受一般体力活动，无咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、发热、乏力、消瘦，无皮疹、眼干、口干、关节肌肉痛等症状。20 d 前胸闷、气短进行性加重，无其他明显不适。遂就诊于当地医院，胸部 CT 示双肺间质性改变，胸膜增厚粘连并少量胸腔积液。予氢化可的松 200 mg 1 次/d 静脉滴注 2 周抗炎，乙酰半胱氨酸抗氧化及其他对症支持治疗，胸闷、气短症状较前无明显缓解。为进一步诊治收入我院。
既往体健，否认结核病和其他肺部疾病，否认高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病、肝病及自身免疫性疾病等慢性病史，无食物、药物过敏史，无烟酒嗜好，曾于水泥厂工作 11 年，否认放射性物质密切接触史，无疫区接触史，无特殊药物服用史。体格检查：体温 36.1 ℃，脉搏 100 次/min，呼吸频率 23 次/min，血压 135/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清，全身浅表淋巴结未触及肿大，口唇无紫绀，双肺叩诊清音，呼吸音清，未闻及干、湿性啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿，无杵状指（趾）。
入院后完善相关检查。血、尿、大便常规、生化全套及动脉血气、肺癌相关肿瘤标记物均未见明显异常，风湿四项、抗核抗体及滴度测定、ENA 谱、抗中性粒细胞胞浆抗体均阴性。真菌 G 试验、曲霉 GM 试验、结核 T-SPOT 检测、痰培养、痰查抗酸杆菌均为阴性。肺功能呈轻度限制性通气功能障碍，6 分钟步行距离 471 m，在正常范围内。胸部高分辨率 CT（high-resolution CT，HRCT）示双肺间质性改变，胸膜增厚、钙化（图 1）。腹部及颅脑 CT、心脏、消化、泌尿系统及甲状腺超声均未见明显异常。2018 年 5 月 9 日行经气管镜肺活检术，气管镜下可见主气管及各级支气管管腔通畅，黏膜光滑萎缩，未见新生物、出血，灌洗并盲检右上叶肺组织 7 块。支气管肺泡灌洗液涂片未见恶性肿瘤细胞，右上叶盲检组织查见少许支气管黏膜及肺组织呈慢性炎性，间质纤维组织中度增生，灶状伴骨化及钙化（图 2）。结合临床、影像学表现和病理诊断，最终诊断为弥漫性肺骨化症（diffuse pulmonary ossification，DPO）。给予对症支持治疗，嘱低钙饮食，随访至今患者症状稳定，影像学无变化。
图1
2018 年 5 月 3 日胸部 HRCT 检查像
a～d. 双肺多发索条、斑片、结节影，局部呈网格状改变，以双上肺为著；e～h. 胸膜明显增厚伴钙化，纵隔及肺门淋巴结未见肿大
图2
右肺上叶组织活检组织病理检查像（苏木精–伊红）
a. ×40；b. ×100。肺组织内见多灶状成熟骨及骨髓组织，间质纤维组织中度增生
讨论 DPO 是一种肺实质内的骨化生形成的罕见病。其发病机制不清，目前认为可能由多种因素相互作用，包括骨形态发生蛋白、转化生长因子-β、细胞和组织损伤、肺血流速度减慢、胶原纤维沉积及促纤维化细胞因子激活等[1]，促进成纤维细胞转化为成软骨细胞，继而转化为成骨细胞，促进骨组织形成[2]。根据病因，分为继发性和特发性，继发性 DPO 多与肺部疾病（如特发性肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、肺结核、慢性阻塞性肺疾病等）、心血管疾病（如二尖瓣狭窄、慢性左心衰所致的肺淤血）及其他疾病（如黑素素瘤、甲状旁腺功能亢进、维生素 D 过多症等）有关[3-5]。不能明确病因的为特发性 DPO。
DPO 主要表现为活动性呼吸困难，渐进性加重。有时以自发性气胸为最初表现[6]，可能与骨性突起破坏脏层胸膜的弹力纤维层并插入肺泡腔有关。本例患者仅感胸闷、气短，无咳嗽、咳痰等其他不适，无自发性气胸，胸部查体未见明显异常。结合 HRCT 表现，提示间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD），且肺功能呈轻度限制性通气功能障碍，符合 ILD 肺功能特征。其次通过检查自身免疫血清学指标排除结缔组织病相关性间质性肺疾病（connective tissue disease-interstitial lung disease，CTD-ILD），且患者炎症指标无明显异常，无发热等表现，排除感染引起的间质性改变。后经支气管镜肺活检，病理下可见成熟骨化灶及骨髓组织，间质纤维组织中度增生，确诊为 DPO。
根据骨质在肺实质内的分布，DPO 可分为结节型和树枝型。DPO 均由成熟板层骨构成，骨化灶一般<1 cm，骨小梁周边伴或不伴骨母细胞或破骨细胞。结节型 DPO 表现为周围肺组织或胸膜下形成边界较为清楚的结节，骨化灶位于肺泡内，大多不含脂肪及骨髓组织；其通常与慢性肺淤血有关，导致红细胞渗入肺泡腔，含铁血黄素沉积引起钙盐和巨噬细胞聚集在肺泡壁[7]。树枝型 DPO 比较少见，骨化灶沿终末气道呈树枝状分布，偶尔可突入肺泡腔，骨化灶内多可见脂肪及骨髓组织；其可能与组织内钙离子浓度升高，磷脂酶激活，使磷脂降解为脂肪酸和成骨细胞激活等有关[8]。本例病理切片肺组织内可见成熟骨及骨髓组织，树枝型 DPO 可能性大。值得一提的是，通常情况下，结节型 DPO 的胸部 HRCT 主要表现为<5 mm 的高密度结节影，可融合或呈分叶状，而树枝型 DPO 的胸部 HRCT 主要表现为分枝清楚的线性非透亮区及“珊瑚礁状”影。本例胸部 HRCT 表现为双上肺为主的斑片影、网格影，纵隔窗可见胸膜下区域有钙化的线状网状结构，其影像学表现符合树枝型，与病理结果一致。患者既往无心肺疾病及其他慢性病史，曾接触水泥多年，因辅助检查手段有限，其职业与 DPO 关联性无法证实，是否存在其他潜在疾病所致尚不能定论，因此不能除外继发性可能。另外，DPO 还需与多种疾病鉴别[9]。其中，肺泡微石症与 DPO 难以区分，但病理特征完全不同，肺泡微石症可见多数钙化小体形成，无成熟骨组织形成；骨化性气管支气管病气管镜下可见弥漫性结节主要发生在气管前、侧壁，后壁一般不累及，该病主要与树枝型 DPO 鉴别，经支气管镜肺活检术有重要鉴别意义；最后，需注意与尘肺、粟粒型肺结核、癌性淋巴管炎、非特异性间质性肺炎等区分。
DPO 尚无有效的治疗方法[10]，继发性 DPO 可积极治疗原发病。建议减少化学物质接触，嘱低钙饮食，防止感染，定期随访胸部影像检查和肺功能等。国外报道随访树枝型 DPO 患者发现 10 年期间肺总量和肺一氧化碳弥散量轻度下降，肺功能无明显恶化[11]，提示树枝型 DPO 可能处于惰性状态。迄今仅有 1 例报道树枝型 DPO 患者行双侧肺移植，但预后尚不清楚[12]。目前本例肺功能呈轻度限制性通气功能障碍，我们将定期随访肺功能以填补国内文献空白。该病大多进展缓慢，预后主要取决于患者的年龄、身体条件和自身基础疾病情况等。
在临床工作中，应详细询问患者职业、环境暴露史及基础疾病史等，胸部 HRCT（薄层 1～2 mm）对诊断弥漫性 ILD 必不可少。6 分钟步行距离、血氧饱和度下降分数与肺通气功能指标用力肺活量、肺总量、肺一氧化碳弥散量存在良好的相关性，在一定程度上能较真实地反映患者的肺功能，反映 ILD 患者的疾病进展或预后[13]。因此 6 分钟步行试验、血气分析和肺功能对评估病情有重要意义。病理特征是确诊金标准，因此在弥漫性肺疾病经气管镜活检对诊断尤为重要，可使部分患者避免外科手术或胸腔镜下活检[14]。
