胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）常见的并发症^[1]，慢阻肺合并 GERD 的发病率为 17%～78%^[2]。GERD 通常发生在食管下段，但其导致慢阻肺或慢阻肺急性加重的发生可能与肺的微误吸有关^[3]。慢阻肺合并 GERD 的可能机制为胃食管功能障碍，包括食管下括约肌（lower esophageal sphincter，LES）压力改变（其正常功能为对抗 GERD）和食管运动改变^[4]。随着肺的恶性膨胀，抗反流屏障减弱，慢阻肺患者易发生 GERD，而呼吸系统用药也可改变食管括约肌的功能和呼吸力学^[5]。虽然 GERD 和慢阻肺的具体因果关系尚未完全阐明，已证实 GERD 可能会影响慢阻肺的严重程度并被认为是慢阻肺急性加重的重要预测指标^[6]，慢阻肺合并 GERD 会导致更差的健康相关生活质量和增加医疗费用^[7]。GERD 与慢阻肺之间相互影响、加重，阐明两者的关系甚为必要。本篇综述将探讨慢阻肺合并 GERD 的流行病学、危险因素、发病机制、诊断、对慢阻肺的影响、治疗及效果。

1   慢阻肺合并 GERD 的流行病学

目前国内外通过症状调查问卷和客观检测方法探索慢阻肺合并 GERD 的患病率。症状调查问卷常用方法有反流性疾病问卷（reflux diagnostic questionnaire，RDQ）和 GERD 问卷（gastroesophageal reflux disease questionnaire，GerdQ）。基于症状调查问卷的报道，慢阻肺中 GERD 的发病率为 17%～54%，产生这种差异的原因较多，包括调查问卷的内容差异及药物（包括抑酸药、呼吸系统用药）的影响^[8]。与调查问卷相比，根据食管 pH 监测，GERD 在慢阻肺中的发病率可达 19%～78%^[2]。这种宽范围是由多种因素造成的，包括诊断 GERD 使用不同标准和是否应用抗反流药物。另外，胃食管反流不仅仅包括末端反流、近端反流，混合性反流也已经被证实^[9]。这些混合性反流在慢阻肺患者中的发生率比没有慢阻肺的患者高 5 倍^[10]。

El-Serag 等^[11]通过病例对照队列研究报道了慢阻肺和 GERD 的因果关系，结果发现在慢阻肺中食管疾病的发生率要高于对照组[比值比（odds ratio，OR）1.43，95% 置信区间（95% confidence interval, 95%CI）1.33～15.3]。一项耗时 5 年的纵向队列研究随访诊断为 GERD 没有慢阻肺的患者和诊断慢阻肺没有 GERD 的患者。在 GERD 患者中，出现慢阻肺的风险比为 1.17（95%CI 0.91～1.49），在慢阻肺的患者中，GERD 的发病率为 19.4/1 000（OR 1.49, 95%CI 1.19～1.78）^[12]。说明 GERD 患者可能通过反流机制引起肺的微量误吸，从而导致支气管炎，长此以往形成慢性支气管炎，继而进展为慢阻肺，提示 GERD 可能是慢阻肺病因中的一项。这个过程呈不可逆性改变，这也是为什么抗反流治疗对慢阻肺合并 GERD 患者肺功能变化影响不大的原因。而对于慢阻肺患者而言，随着肺的恶性膨胀、膈肌下沉、胸-腹腔压力梯度改变、呼吸运动改变及慢阻肺预防药物的长期应用导致其容易并发 GERD。总之，GERD 可能导致慢阻肺，慢阻肺亦容易并发 GERD。

2   慢阻肺合并 GERD 的危险因素

慢阻肺合并 GERD 的高危因素包括吸烟、高龄、肥胖、性别、生活习惯及慢阻肺合并症等。众所周知，慢阻肺多见于年龄>40 岁的吸烟男性患者中，其发生率已上升至 13.7%^[13]。烟草中的尼古丁可以影响食管括约肌的功能和廓清能力，因此吸烟被认为是两者发病的共同诱因^[14]。吸烟可以降低 LES 的压力，因为尼古丁可以间接地松弛 LES 的环形肌肉，反射性的增加直立位胃酸暴露并且可以增加反流持续>5min 的事件频率^[15]。吸烟后 6 h 因唾液中碳酸氢盐生成减少（吞咽唾液可中和胃酸），可导致胃酸廓清下降。吸烟后尼古丁水平能够持续 6 h，这也说明吸烟对胃酸的影响至少持续 6 h^[13]。研究发现吸烟指数越高，慢阻肺合并 GERD 的可能性越大，吸烟史是 GERD 的独立危险因素（OR 1.015，95%CI 1.004～1.025）^[16]。

在过去 70 年里，老龄（>60 岁）是慢阻肺合并 GERD 一个常见的危险因素（OR 3.7，95%CI 2.4～5.9）^[11]。慢阻肺合并 GERD 中性别因素争议较大，一些研究发现女性的风险更大，其他研究则表明 GERD 在男性中更常见，有些研究发现没有差异^[17-19]。

大量证据显示超重（体重指数>25kg/m²）是慢阻肺合并 GERD 的独立危险因素^[20]。随着体重指数的增加，膈肌形状的改变影响呼吸肌的弹性努力，这使得慢阻肺合并 GERD 的风险增加（OR 1.2，95%CI 1.0～1.6）^[21]。

慢阻肺合并症，包括心脏病和阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA），也会增加 GERD 的风险。在 OSA 患者中，呼吸暂停发作期间胸腔内压力增加将伴随跨膈膜压的改变，这将有利于胃内容物向食道内运动，反复的压力改变也容易导致食管下括约肌松弛^[5]。最近的文献报道，OSA 患者发生 Barrett’s 食管（Barrett’s esophagus, BE）的风险较正常人群高 80%（OR 1.8，95%CI 1.1～3.2），并且随着 OSA 严重程度的增加，发生 BE 的风险随之增加（OR 1.2，95%CI 1.0～1.3）^[22]。慢性 GERD 导致远端食管黏膜化生，进而形成 BE，因而 BE 是 GERD 的临床类型之一。

生活习惯例如摄入特殊食物可导致食管括约肌压力的改变，这些食物包括高脂肪食物（可导致胃排空延迟）或者导致食管括约肌压力下降（巧克力、薄荷糖、洋葱、大蒜、咖啡因和酒精）。摄入或者饮用酸性的食物（番茄制品、橘类、碳酸饮料）可能导致反酸症状^[23]。

3   慢阻肺合并 GERD 的发病机制

生理学中，胃食管反流有四种原因^[24]。第一，最常见的原因是发生在直立或卧位状态食管括约肌短暂的、自发的松弛所致。食管括约肌压力的下降，最终导致 LES 变形及反流的发生。第二，当腹内压力突然增加超过食管括约肌的压力时，剪切力的减少导致反流的发生。当基础食管括约肌的压力低于胃内压 1～4 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）时，自由反流将发生，这种小的压梯度增加了胃食管反流的可能性。肥胖尤其是中心性肥胖是慢阻肺和 OSA 的共同危险因素，主要因为腹腔内压力增加，导致胸腹腔压力梯度改变而发生 GERD^[25]。第三，食管裂孔是膈膜上胃食管连接部，胸腔和腹腔的压力梯度促进胃内容物流入食管。一过性食管括约肌松弛更可能发生在食管裂孔疝的患者。我们在临床中发现肺气肿表型的慢阻肺患者更易合并食管裂孔疝，这可能与肺恶性膨胀导致膈肌下沉并且肺气肿型慢阻肺患者气促-吞咽协调紊乱有关，但需进一步的研究去证实。第四，通常食管蠕动促进食管廓清从而抑制食物反流^[26]。食管功能丧失、缺失或食管末端低频率收缩将导致食管廓清功能的延迟，增加反流的几率。食管功能丧失、缺失或食管末端低频率收缩可以通过食管测压法检测。当患者出现相应病理生理改变导致的临床症状时应考虑胃食管反流病的诊断。对于慢阻肺患者而言，我们从以下方面探讨其发生 GERD 的可能机制。

3.1   胃食管机制

胃食管反流的发生取决于胃食管抗反流屏障和反流攻击之间的平衡失衡。从胃肠道角度出发许多机制可能会增加慢阻肺罹患 GERD 的易感性。研究发现严重慢阻肺患者白天和夜间食管蠕动下降可以减少食管上括约肌（upper esophageal sphincter，UES）和 LES 压力^[27]。LES 压力的变化可能部分归因于吸烟和尼古丁的影响^[28]。UES 由甲咽肌、环咽肌和近端食管环形肌组成，吞咽时 UES 舒张，食物进入食管，为自身防御它也阻挡由食管向咽部的反流。UES 和 LES 共同组成阻止胃食管反流的双重防线。病理情况下，食管反流物在一定的压力下即可通过咽部溢出（spilling）、涌出（spurting）和喷射（spraying），形成“3S”现象，目前此现象已经被朱广昌等^[29]在动物模型中发现。“3S”现象之所以形成，与胃食管反流物反流至咽部的解剖结构密切相关。食管反流物反流途径 UES 上端后瞬间形成鸟嘴样喷射，汪忠镐称此结构为“咽喷嘴”^[30]。经“咽喷嘴”形成“3S”现象被认为是发生食管外症状的可能机制，同时也是肺微量吸入的可能机制^[31]。

3.2   呼吸机制

慢阻肺尤其是慢阻肺急性加重中支气管、肺组织严重的炎症反应增加了呼吸肌的吸气努力以克服高肺容量增加所需的吸气负荷。结果导致胸腔-腹腔压力梯度增加，这将影响食管下括约肌的压力使反流更容易发生^[32]。

3.3   呼吸系统药物

目前已经被证实可能与 GERD 相关的呼吸系统药物包括 β2 受体激动剂、抗胆碱能药、皮质类固醇药物及茶碱制剂^[5]。虽然这些药物通过降低 LES 压力或者食管廓清能力可能改变食管功能，但是这些药物的影响是有争议的。一些研究发现，稳定期和急性加重期慢阻肺患者使用吸入型糖皮质激素、短效/长效 β₂ 受体激动剂、长效 β₂ 受体激动剂与吸入型糖皮质激素混合制剂可能增加合并 GERD 的风险^[33～34]。而其他研究发现这些药物与 GERD 的存在与否无关^[35]。García Rodríguez 等^[12]报道使用抗胆碱能药可能导致慢阻肺合并 GERD 的发生率。虽然抗胆碱能药的中枢和外周效应可以减低 LES 的压力有利于慢阻肺并发 GERD，但它的镇咳效应及减少跨腹压改变则被认为可减少 GERD 的发生^[26]。有迹象表明，慢阻肺急性加重合并 GERD 需要更强的支气管舒张剂治疗^[33]。

3.4   其他可能机制

慢阻肺患者普遍存在焦虑，而焦虑会增加胃酸的产生，这也许是 GERD 易发的另一种因素^[36]。上消化道外科手术可导致抗反流屏障破坏从而造成大量的医源性复杂性反流病^[37]。

4   慢阻肺合并 GERD 的诊断

通常诊断 GERD 的方法是通过询问 GERD 典型的临床症状（反酸、烧心）和这些症状与进食、体位、紧张情绪的关系^[38]。这些症状拥有 90% 的敏感性，但特异性只有 47%^[39]。特别是慢阻肺中无症状反流（沉默反流）更加常见，发生率为 20%～70%^[40]。因此客观指标在诊断慢阻肺合并 GERD 尤为重要，目前诊断 GERD 的“金标准”是 24 小时食管 pH 监测^[41]。24 小时食管 pH 监测将小导管放置于食管中可以测量食管 pH 值、食管反流的频率、持续时间及反流结束的时间。对于发生于末端的 GERD，敏感性为 81%～96%，特异性为 85%～100%^[42]。对发生于近端的 GERD，敏感性为 55%～86%，但特异性高达 80%～91%。无论是对于酸反流、非酸反流、混合反流还是液体反流，多通道阻抗 pH 监测将记录 GERD 所有 pH 水平。它可以描述气体反流的容量、气-液反流和食管反流特征的细节^[43-44]。

5   合并 GERD 对慢阻肺的影响

5.1   对慢阻肺的影响

GERD 可能影响慢阻肺的机制包括迷走神经介导的支气管收缩和肺微量吸入^[34]。迷走神经介导的支气管收缩起源于气管支气管和食道之间共享的自主神经。食管中的酸性物质刺激气道产生炎症反应，释放支气管收缩介质。GERD 可能影响呼吸系统疾病的另一机制是肺微量吸入。肺微量吸入可通过检测气道标本中的胃蛋白酶和胆汁酸盐浓度来确定。胃蛋白酶是由胃黏膜主细胞分泌形成胃蛋白酶原Ⅰ或者Ⅱ，胃蛋白酶原在酸性环境下转化为活化的胃蛋白酶。胃蛋白酶可以在肺泡灌洗液中被检测到，也可通过呼出气冷凝物中被检测到。在肺微量吸入时反流物向上通过食管进入下咽直接刺激喉或气管，临床表现为咳嗽，声音嘶哑或呼吸困难，而非 GERD 的典型症状^[45～46]。这也是导致专科医生延误诊断和误诊的主要原因。

虽然合并 GERD 对慢阻肺疾病严重程度的相关性尚未得到证实，但合并 GERD 与慢阻肺急性加重的发生率相关。正常人群中，吞咽和呼吸精确调节是非常必要的，吞咽反射在对抗支气管肺组织感染中非常重要。与健康对照组比较，慢阻肺试验组中吞咽反射受损，咽部肌肉协调失调，并且呼吸-吞咽协调功能紊乱^[47]。因为呼吸需求优先于吞咽，所以患者更容易吸入时吞咽或吞咽后直接吸入。如果呼气-吞咽-呼气的模式被改变，误吸的可能性将增加。这可能是慢阻肺急性加重的一个诱发因素，说明在异常吞咽反射的慢阻肺患者中每年急性加重的频率更高（OR 4.86，95%CI 1.45～18.43）^[27]。相反，慢阻肺急性加重因为呼吸需求的改变可能进一步增加误吸的风险。在中度-重度慢阻肺患者痰液中检测到胃蛋白酶的几率为 33%，这提示肺的微反流可能参与慢阻肺的发生和疾病进展^[40]。虽然食管 pH 监测和痰液中胃蛋白酶浓度之间没有显著关联，但是在以前的其他类型的肺部疾病中观察到这点。简单来说，误吸所致反流事件可能不是经常发生，但对 GERD 的诊断非常有用。基于喉部检查及症状调查问卷的反流性咽喉炎，在 30% 的慢阻肺患者中被发现^[34]。在一项前瞻性研究中发现，10 例慢阻肺患者通过检测胃蛋白酶而不是基于食管 pH 监测诊断 GERD，其检出率为 70%^[48]。尽管胃食管 pH 值与痰液炎症指标（肿瘤坏死因子 α 和白细胞介素-8）之间无明显相关性，但较低的胃食管 pH 值与慢阻肺中 GERD 症状的严重程度有关^[49]。一项耗时 12～18 个月的前瞻性研究和 meta 分析发现合并 GERD 与经历慢阻肺急性加重的风险相关（OR 7.57，95%CI 3.84～14.9），合并 GERD 是慢阻肺急性加重“频繁急性加重表型”的独立危险因素^[50]。经过 5 年随访的研究发现，没有使用抑酸药治疗的合并 GERD 的慢阻肺患者急性加重风险较高，31% 的慢阻肺患者急性发作是由于慢阻肺合并 GERD 且缺乏规律性抑酸治疗所致（OR 2.7，95%CI 1.3～5.4）^[51]。

5.2   对生活质量的影响

慢阻肺合并 GERD 会影响健康相关的生活质量（health related quality of life，HRQOL），但对重度慢阻肺患者的 HRQOL 影响较小^[52]。这可能与重度慢阻肺患者 HRQOL 本身就极差有关，其 HRQOL 已经是降无可降了。

5.3   对经济负担的影响

慢阻肺相关的经济负担主要来源于慢阻肺急性加重导致的住院花费。根据对 2 461 例 65 岁的患者进行回顾性成本分析，其中共有慢阻肺合并 GERD 116 例（29%），每年医疗成本为 36793 美元/人，而没有合并 GERD 的患者为 24722 美元/人^[7]。虽然具体的直接费用和间接费用尚不明确，但是对于那些慢阻肺合并 GERD 的患者，经济负担似乎更高。

6   慢阻肺合并 GERD 的治疗及效果

治疗 GERD 通常可选择改变生活方式、药物、外科干预等多种途径。减少 GERD 风险包括戒烟、减肥，避免夜间进食，以及减少摄入通过松弛 LES 而加重反流的特定食物和饮料。改变体位，包括半卧位睡眠和避免左侧卧位睡眠，减轻精神压力也与改善 GERD 症状有关。这些方法被推荐为一线治疗^[38]。

药物治疗包括抗酸剂，胃肠促动力药，H2 受体阻滞剂和质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）。Benson 等^[53]对 100 例老龄慢阻肺合并 GERD 的患者持续 12 个月的研究中发现，经 PPI 治疗减少了慢阻肺急性加重的发生频率，但同时增加了肺炎的发生率。同时尽管进行抗反流治疗，部分慢阻肺症状持续存在表明酸反流可能并不是主要因素，因为 PPI 治疗并不针对非酸反流和弱酸反流。

药物治疗失败后需进一步行多通道食管 pH 加阻抗检查及食管动力学检查，根据具体情况可选择外科抗反流手术及胃底折叠术^[37]。内镜下抗反流治疗为难治性 GERD 和食管外症状的患者提供了更多安全而有效的治疗方式^[54]。

7   结语

GERD 是慢阻肺的常见并发症，临床表现隐匿。如临床中怀疑时应提高警惕，使用客观依据来确诊。合并 GERD 会增加慢阻肺急性加重的发生频率、导致生活质量下降，医疗花费增多。治疗合并 GERD 的慢阻肺患者应根据反流原因、部位、反流物性质等个体化选择药物、手术或镜下治疗。