工业现代化、交通工具广泛使用以及局部战乱增加使得每年因创伤致死的人数占全球总死亡人数 10% 左右，而严重创伤导致的凝血功能障碍使其死亡率明显增高^[1]。由创伤因素导致的以出血倾向和止血困难为主要表现的全身系统性凝血功能障碍称为创伤性凝血病（trauma-induced coagulopathy，TIC）^[2]。低纤维蛋白原血症作为创伤性凝血病主要表现之一，其减少严重程度与预后密切相关^[3]。本综述通过回顾近期相关研究文献，阐述创伤后低纤维蛋白原血症的原因和现阶段诊治进展，提高对创伤后低纤维蛋白原血症的认识。

1   纤维蛋白原的作用

纤维蛋白原（凝血因子Ⅰ）主要是经由肝脏合成相对分子质量约 340 000 的糖蛋白，三条多肽链（α、β 和 γ）通过二硫键链接构成，血浆半衰期约 3～5 d。纤维蛋白原为纤维蛋白的前体，是参与凝血、止血过程的主要底物之一。健康人体中纤维蛋白原浓度平均为 2～4 g/L，在某些生理病理情况下纤维蛋白原浓度会出现明显增高，如孕期或炎症刺激时^[4-5]。当血管损伤后，一方面凝血酶激活将纤维蛋白原转化成为纤维蛋白，一方面血小板激活后在创面局部聚集形成血小板凝块，通过活化ⅩⅢ因子与纤维蛋白形成纤维蛋白聚合物，最后纤维蛋白聚合物通过与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体结合形成稳固的血凝块而起到止血作用^[6]。因此纤维蛋白原是保持正常凝血和促进血小板聚集形成稳固血凝块的关键因素。此外，Kremers 等^[7]认为纤维蛋白原还可以通过与凝血酶结合减慢凝血酶失活速度而保持凝血功能稳态。

2   低纤维蛋白原血症的风险性

低纤维蛋白原血症在创伤后是常见的，通过评估 517 例入院的创伤患者，Rourke 等^[8]发现约 14% 的创伤患者纤维蛋白原低于 1.5 g/L，5% 的患者低于 1.0 g/L，3% 的患者低于 0.8 g/L；创伤评分越高、休克状态越严重的患者纤维蛋白原水平越低；纤维蛋白原下降和损伤严重度评分与休克具有相关性，是入院后 24 h 和 28 d 死亡风险的独立影响因素。另一项多中心协作组完成的 1 119 例患者研究发现，创伤后 3 h 内纤维蛋白原低于 2.0 g/L 的患者占总病例数的 19.2%，低于 1.5 g/L 占 8.2%，低于 2.29 g/L 时患者的死亡风险明显增高^[9]。Deras 等^[10]的研究中创伤 24 h 内严重凝血功能障碍中 92% 的患者合并有低纤维蛋白原血症，患者入院时的纤维蛋白原水平低于 1.0 g/L 时其入院 24 h 和住院死亡率均明显增高。Hayakawa 等^[11]观察在严重创伤（损伤严重度评分>16 分）后病情发展时间与相关凝血因子的变化趋势，提出纤维蛋白原的快速下降可能是并发创伤性凝血病的早期表现。260 例需要大量输血的创伤患者中，纤维蛋白原低于 1.0 g/L 的患者住院死亡率相比正常纤维蛋白原的危重患者明显增高（51.9% 比 18.5%），作者认为创伤后患者出现低纤维蛋白原（<1.0 g/L）是死亡的主要危险因素^[12]。

3   低纤维蛋白原血症的原因

多个临床研究表明，纤维蛋白原在创伤和失血患者早期即可呈现下降趋势^[8-10]。由于纤维蛋白原在血液系统中基本储备少，严重失血、凝血消耗、纤溶激活、酸中毒及低体温等致病因素共同导致了纤维蛋白原的消耗和功能异常。创伤后早期引起纤维蛋白原下降的原因包括以下几点。

3.1   血液丢失和血液稀释

由于纤维蛋白原在血液中的储备极少，所以纤维蛋白原下降速度与失血速度和损伤严重程度具有相关性。Kimura 等^[13]调查了 290 例钝器伤患者发生低纤维蛋白原血症的风险因素，结果提示分类修正创伤评分（OR=0.81，P=0.003）和院前液体治疗量（OR=2.54，P=0.01）均是创伤后早期出现低纤维蛋白原血症的独立影响因素。Schlimp 等^[14]的研究结果提示当失血患者血红蛋白<100 g/L 时，约有 73% 的患者同时合并严重低纤维蛋白原血症（<1.5 g/L）。创伤大失血后为了保证有效循环灌注，快速的液体复苏是必要的，大量的液体冲击将稀释血液有效成分，引起凝血因子减少和纤维蛋白原下降^[15]。动物实验表明稀释性凝血病的常见原因之一是液体稀释和纤维蛋白原丢失^[16]。通过补充纤维蛋白原可以改善稀释性凝血功能障碍引起的血凝块稳定性^[17]。

3.2   酸中毒与低体温

Davenport 等^[18]的研究排除了入组前大量输液的创伤性凝血病患者，发现创伤性凝血病患者平均纤维蛋白原浓度为 0.96 g/L，说明液体稀释不是纤维蛋白原早期下降的唯一原因。创伤后血液丢失和创面暴露引起的低体温和酸中毒可以影响纤维蛋白原的生成并加快纤维蛋白原的降解^[19]。Martini 等^[20-21]给动物注入稀释盐酸和冷水后，发现酸中毒和低体温可以导致纤维蛋白原的降解增加和合成减慢，血栓弹力图表现为血凝块的生成速度延迟并且强度下降，从研究结果看酸中毒更容易加重纤维蛋白原的降解，而低体温则主要影响纤维蛋白原的合成速度。另一项动物实验通过模拟失血性休克和低通气导致的酸中毒后，同样出现了纤维蛋白原浓度下降^[22]。当中心体温低于 32 ℃ 时，Martini 等^[19]观察到凝血因子活性和纤维蛋白原合成受到抑制。但 Wolberg 等^[23]观察到体温在 33 ℃ 时，尽管血小板的聚集和黏附能力有所下降，但凝血因子和血小板的活性并未受到影响，因此认为当中心体温控制在 33 ℃ 以上对于凝血功能并不会造成严重影响。

3.3   凝血消耗与纤溶亢进

纤溶亢进指机体纤溶活性异常增强从而导致纤维蛋白原和纤维蛋白被过度降解。严重创伤后约有 2%～34% 的患者可出现不同程度的纤溶亢进情况，低纤维蛋白原血症合并纤溶亢进时其死亡率明显增高（76% 比 10%）^[24-25]。组织损伤后组织因子的大量释放和反复大量输血均可以诱发纤溶亢进而导致纤维蛋白原快速消耗以及血块凝集功能障碍^[2]。创伤早期发生的纤维蛋白原消耗不同于普通的纤溶过程，Brohi 等^[26]认为创伤后损伤和组织低灌注引起微循环障碍后导致过度激活蛋白 C 激活途径是原发性纤溶亢进的主要原因。内皮细胞 Weibel-Palade 小体中组织纤溶酶原激活物的大量释放以及纤溶酶原激活物抑制因子 1 的消耗共同作用，导致纤维蛋白原的快速消耗和抑制纤维蛋白的聚合^[27]。

4   低纤维蛋白原血症的治疗时机

过去认为大失血患者纤维蛋白原浓度低于 1.0 g/L 时需要补充治疗^[28]，此后一系列临床研究和专家共识将创伤大出血患者需要补充纤维蛋白原的指征提高至 1.5 g/L^[29]。2016 年由欧洲主导的第四版创伤凝血病指南中亦推荐对于创伤大出血患者纤维蛋白原浓度<1.5 g/L 时应予以纠正，初始补充剂量为 3～4 g，此后可根据血栓弹力监测或实验室动态监测指导治疗^[30]。目前常规监测纤维蛋白原浓度采用 Clauss 法，其缺点是检测时间较长（30～60 min），不能评估纤维蛋白原功能，使用人工胶体后可能会高估纤维蛋白原浓度^[31-32]。与常规检测方法相比，血栓弹力检测法更实时快捷，近期多个临床研究中把血栓弹力检测指标作为快速输血和治疗凝血功能紊乱的依据。Rourke 等^[8]研究中使用 ROTEM 检测纤维蛋白原相关指标 EXTEM A5<36 mm 和 FIBTEM A5<9.5 mm 时提示纤维蛋白原浓度<1.5 g/L（敏感性分别为 53% 和 78%，特异性分别为 87% 和 70%）。Rugeri 等^[33]研究发现 FIBTEM A10 为 5 mm 时往往提示纤维蛋白原<1.0 g/L（敏感性为 91%，特异性为 85%，受试者工作特征曲线下面积为 0.96）。2015 年由多位相关专科医师根据现有研究结果进一步达成共识建议：当 EXTEM A10<45 mm 或 MCF<55 mm 和 FIBTEM A10<10 mm 或 MCF<12 mm 时，应该对于创伤患者进行补充纤维蛋白原治疗^[34]。

5   低纤维蛋白原血症的治疗

创伤后低纤维蛋白原血症常常并发于严重创伤和大失血患者，因此需要尽早去除休克病因并维持凝血稳态，外源性补充纤维蛋白原是最直接有效提升血液纤维蛋白原浓度的治疗方法，目前主要包括输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀和人冻干纤维蛋白原（表 1）。

表1 常用补充纤维蛋白原方法比较

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5.1   新鲜冰冻血浆

输注新鲜冰冻血浆是目前用来补充创伤失血所引起凝血因子缺乏的常见治疗措施之一^[35]。冰冻血浆在使用前需要经过配型复温等过程，通常需要约 60～90 min 时间，这对于急需补充纤维蛋白原的创伤患者可能造成延误，通过急救输血方案后提前复温过量血浆则有可能造成血液浪费或者过度使用^[36]。常规制备的血浆缺乏有效的病毒灭活过程，具有输血相关感染风险；通过洗涤或滤过等制备方法虽然可降低传染性疾病的感染风险，但同时也会导致血浆纤维蛋白原浓度下降^[37]。当受血者血液纤维蛋白原浓度高于冰冻血浆纤维蛋白原浓度时，即使通过大量输注亦无助于提高受血者纤维蛋白原浓度，反而造成循环液体负荷加重^[38]。另外需要注意由于血浆制品中含有多种白细胞抗体，因此反复大量输注血浆后引起输血相关性肺损伤的风险将会增加^[39]。

5.2   冷沉淀

冷沉淀相对于新鲜冰冻血浆其优点在于纤维蛋白原浓度高（15 g/L），但缺点是同样需要在使用前配型和复温。回顾性研究（1 332 例）提到对于战地创伤失血时早期使用冷沉淀和抗纤溶药物氨甲环酸时可提高创伤患者的生存率^[40]。Curry 等^[41]在创伤大失血患者中早期使用冷沉淀未能改善 28 d 全因死亡率（P=0.18），但早期使用冷沉淀组患者纤维蛋白原浓度均维持在 1.8 g/L 以上。近期欧洲创伤出血和凝血病救治指南中把输注冷沉淀作为提高纤维蛋白原浓度的治疗方案之一^[30]。需要注意的是，部分欧洲国家不再允许使用冷沉淀，因为其制备过程涉及多个捐献者血液采集和浓缩，而病毒灭活缺陷可能增加血液传播感染性疾病风险^[42]。由于缺少高质量临床研究支持，一项旨在对比冷沉淀和人冻干纤维蛋白原在创伤性凝血病早期应用安全性和效果的多中心研究（FEISTY）已在进行中^[43]。

5.3   人冻干纤维蛋白原

人冻干纤维蛋白原是通过人血浆中提取并经过灭菌病毒失活和脱水过程后制备成 1 g 或 2 g 粉剂，使用注射用水稀释后即可静脉注入。稀释性凝血病动物模型研究表明使用冻干纤维蛋白原可以改善凝血功能及增强凝血块硬度^[44]。体外凝血研究同样表明稀释性凝血病时冻干纤维蛋白原组血块凝集时间减少，增凝块硬度和纤维蛋白聚合，而输注新鲜冰冻血浆组则变化不大^[45]。冻干纤维蛋白可以室温下长期保存，不用复温，不需要进行血型配型，可以快速推注以迅速提高体内纤维蛋白原浓度。研究发现大失血患者在 1～3 min 内给予 6 g 纤维蛋白原，39 例患者住院期间没有出现静脉血栓或动脉缺血的情况^[46]。131 例患者联合使用冻干纤维蛋白原后死亡率较创伤及损伤严重度评分预测的死亡率低（24.4% 比 33.7%，P=0.032），如果排除 17 例伴有颅脑损伤患者后治疗组的实际死亡率较预测死亡率进一步下降（14% 比 27.8%，P=0.001 8）^[47]。Warmuth 等^[48]评估冻干纤维蛋白原在围术期中使用的安全性和有效性，发现使用冻干纤维蛋白原术后患者总体上出血及引流液减少，并且相关血液制品输注减少，血栓等并发症没有增加趋势。近期 Innerhofer 等^[49]将冻干纤维蛋白原作为创伤凝血病一线用药与新鲜冰冻血浆进行比较，结果表明纤维蛋白原组无论是在大量输血事件［30% 比 12%；OR=3.04（95%CI 0.95～10.87），P=0.042］还是多器官衰竭发生率［66% 比 50%；OR=1.92（95%CI 0.78～4.86），P=0.15］均低于对照组。目前类似研究的规模和质量均不高，有证据表明冻干纤维蛋白原的使用可以减少血液制品的输注并且未发现严重并发症，但仍需大样本高质量研究明确是否能改善患者远期预后^[50-51]。目前有两项（NCT02864875，NCT02344069）冻干纤维蛋白原临床研究注册，其研究目的在于评估纤维蛋白原作为创伤后凝血病一线治疗药物的效果和安全性。

5.4   综合治疗

鉴于创伤后低纤维蛋白原血症是血液丢失、液体稀释、酸中毒及低体温、纤溶激活亢进等致病因素共同导致的，因此在外源性补充纤维蛋白原时应同时进行止血、改善组织灌注、预防失温等综合性救治措施。需要注意的是，在积极进行损伤控制性复苏治疗的同时抗纤溶治疗也应引起足够的重视。目前常用的抗纤溶药物包括抑肽酶、氨甲环酸、6-氨基己酸和氨甲苯酸等，但多数抗纤溶药物使用效果和安全性缺少高质量临床研究评估^[52]。氨甲环酸作为唯一通过多中心大样本研究（CRASH-2）验证的抗纤溶药物，研究发现其有助于改善创伤大失血患者的死亡率，创伤后尽早使用氨甲环酸（<1 h）相对于对照组可以减少 2.4% 的死亡率^[53]。根据这一研究结果，指南建议创伤伴有明显失血的患者均有使用氨甲环酸进行早期抗纤溶治疗的指征^[30]。

综上所述，创伤性凝血病引起低纤维蛋白原血症的原因是多种因素综合作用导致的，及时纠正重症创伤患者的低纤维蛋白原状态可能有助于进一步提高创伤患者的生存率并改善创伤患者的预后。研究数据的进一步完善将有助于制定创伤性凝血病合并低纤维蛋白原血症的规范化治疗方案。