哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征临床诊断的初步探讨_中国呼吸与危重监护杂志

2018, 17(6): 557-560. doi:10.7507/1671-6205.201705034

哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征临床诊断的初步探讨

李瑞敏 ^1,2 , 徐伟涵 ¹ , 金建敏 ¹ , 张永祥 ² , 孙永昌 ^{1

,} ^Δ

1. 首都医科大学附属北京同仁医院呼吸内科（北京 100730） ;
2. 首都医科大学北京大兴教学医院呼吸内科（北京 102600）

收稿日期: 2017-05-18; 修回日期:2018-02-25;

通讯作者: 孙永昌, Email: suny@bjmu.edu.cn

Δ现在北京大学第三医院呼吸与危重症医学科

A preliminary study on the diagnosis of asthma-COPD overlap syndrome by different criteria

LI Ruimin ^1,2 , XU Weihan ¹ , JIN Jianmin ¹ , ZHANG Yongxiang ² , SUN Yongchang ^{1

,}

1. Department of Respiratory Medicine, Beijing Tongren Hospital, Capital Medical University, Beijing 100730, P. R. China ;
2. Department of Respiratory Medicine, Beijing Daxing Teaching Hospital, Capital Medical University, Beijing 102600, P. R. China

Corresponding Author: SUN Yongchang, Email: suny@bjmu.edu.cn

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目的探讨慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）全球创议（GOLD）/哮喘全球创议（GINA）联合指南标准（简称 GOLD/GINA 标准）与西班牙慢阻肺指南标准（简称西班牙指南标准）诊断哮喘-慢阻肺重叠综合征（ACOS）的临床应用价值。方法连续入选稳定期慢阻肺门诊就诊患者，收集临床资料，进行肺功能测定及可逆试验，检测外周血嗜酸性粒细胞计数、血清总 IgE 水平、痰炎性细胞分类计数。分别根据 GOLD/GINA 标准和西班牙指南标准对 ACOS 做出诊断，比较 ACOS 在慢阻肺中的分布及其特征。结果在 104 例诊断明确的慢阻肺患者中，依据 GOLD/GINA 标准和西班牙指南标准分别诊断 ACOS 24 例（24/104，23.1%）和 10 例（10/104，9.6%），后者诊断的 ACOS 患者完全包含在前者诊断的患者中。GOLD/GINA 标准最常符合的条目是活动和（或）情绪诱发的喘息、可变的气流受限、哮喘家族史及其他过敏性疾病史；作为可变性气流受限的客观指标，呼气流量峰值平均每日昼夜变异率≥10% 的阳性率为 45.8%（11/24），而气道舒张试验的阳性率为 66.7%（16/24）。西班牙指南标准最常符合的条目为 40 岁以前哮喘病史、存在过敏性疾病、2 次以上支气管舒张试验阳性。结论 GOLD/GINA 标准诊断 ACOS 的敏感性较高，且不需要特殊实验室检查，更适合临床使用；而西班牙指南标准则比较严格，有可能导致诊断不足。

Objective To study the clinical application of the GOLD/GINA criteria and the Spanish guideline in the diagnosis of asthma-COPD overlap syndrome (ACOS). Methods Patients with stable COPD were consecutively enrolled in the study. Clinical data were collected, lung function with bronchodilator test and peak expiratory flow (PEF) were performed, and peripheral blood eosinophils, total IgE, and sputum inflammatory cells were measured. Those overlap with asthma were identified by the 2 different criteria, and the prevalence and features of ACOS were compared. Results Among 104 cases of stable COPD, 24 (23.1%) and 10 (9.6%) were identified as ACOS by the GOLD/GINA criteria and the Spanish guideline, respectively; the latter 10 cases were all included in the former 24. For the GOLD/GINA criteria, the most common features were symptoms triggered by exercise or emotions, variable airflow limitation, family history of asthma, and other allergic conditions. Mean diurnal PEF variation≥10% was evident in 11 cases (45.8%, 11/24), while bronchodilator test was positive in 16 cases (66.7%, 16/24). For the Spanish guideline, the most common features were diagnosis of asthma before 40, other allergic diseases, positive bronchodilator test on 2 occasions. Conclusions The GOLD/GINA criteria may be more sensitive for the diagnosis of ACOS, and do not need sophisticated lab tests, which may be more applicable for clinical use. The Spanish guideline is restrictive, and therefore may lead to under-diagnosis.

关键词: 哮喘; 慢性阻塞性肺疾病; 哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征

Key words: Asthma; Chronic obstructive pulmonary disease; Asthma-COPD overlap syndrome

引用本文： 李瑞敏, 徐伟涵, 金建敏, 张永祥, 孙永昌. 哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征临床诊断的初步探讨. 中国呼吸与危重监护杂志, 2018, 17(6): 557-560. doi: 10.7507/1671-6205.201705034 复制

临床上慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）和支气管哮喘（简称哮喘）可合并存在。2014 年慢性阻塞性肺疾病全球创议（GOLD）和哮喘全球创议（GINA）共同提出了哮喘-慢阻肺重叠综合征（asthma-COPD overlap syndrome，ACOS）这一术语^[1]和诊断步骤，即 GOLD/GINA 标准，强调 ACOS 的诊断在于同时具有哮喘和慢阻肺的若干特征^[1-2]。此前西班牙学者在其制订的慢阻肺指南中，曾提出了慢阻肺－哮喘重叠表型及其诊断标准（简称西班牙指南标准）；该标准除了 40 岁之前的哮喘病史等临床指标外，还包括痰嗜酸性粒细胞增多（主要指标之一）和血清总 IgE 升高（次要指标之一）等实验室检查指标^[3]。

GOLD/GINA 标准采用临床病史和肺功能即可对 ACOS 作出诊断，可能更适合在临床实践中应用；而西班牙指南标准则需要特殊实验室检查，标准更为严格，可能更适合临床研究；但两种标准在同一组慢阻肺患者中识别 ACOS 的比较研究，资料尚不多见。为此，我们在一组诊断明确的慢阻肺患者中初步探索了这两种标准的临床适用性，旨在为选择适合的诊断标准提供参考资料。

1 资料与方法

1.1 临床资料

连续纳入 2015 年 2 月至 2016 年 2 月在首都医科大学附属北京同仁医院和首都医科大学大兴教学医院呼吸内科门诊就诊的稳定期慢阻肺患者。收集患者的临床资料，检测肺功能、血常规、血清总 IgE 水平、痰炎性细胞分类计数。所有患者均签署知情同意书。研究方案获得首都医科大学附属北京同仁医院和北京大兴教学医院伦理委员会批准。

慢阻肺诊断按照中华医学会慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013 年修订版）标准^[4]。患者入组标准：（1）年龄大于 40 岁；（2）有吸烟史（吸烟指数>10 包年）或生物燃料接触史（接触史>10 年）；（3）慢性咳嗽、咳痰和（或）呼吸困难；（4）不可逆性气流受限［吸入支气管舒张剂后第 1 秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV₁）与用力肺活量（forced vital capacity，FVC）的比值（FEV₁/FVC）<70%］；（5）至少 8 周内无急性加重。

1.2 方法

1.2.1 肺功能测定

采用 Master Screen Body 肺功能仪（德国 JAEGER 公司）进行检测。吸入支气管舒张剂（硫酸沙丁胺醇 400 μg）15 min 后 FEV₁/FVC<70% 被定义为不可逆性气流受限。支气管舒张试验阳性标准：吸入沙丁胺醇气雾剂 400 μg 后，FEV₁ 改善>12% 且绝对值增加>200 ml。支气管舒张试验强阳性标准：吸入沙丁胺醇气雾剂 400 μg 后，FEV₁ 改善>15%，且绝对值增加>400 ml^[3]。

1.2.2 呼气流量峰值变异率测定

每天分别于早 8:00 和晚 20:00 两次记录呼气流量峰值（peak expiratory flow，PEF）值。每个时间点重复检测 3 次，取最佳值作为最终结果。连续检测 1 周后，计算平均每日昼夜 PEF 变异率，≥10% 提示存在可变的气流受限^[1]。

1.2.3 血清总 IgE 检测方法

采用 Immuno Cap TM 100 全自动免疫检测系统（瑞典 Pharmacia 公司）进行检测。总 IgE>60 kU/L 判定为升高。

1.2.4 痰炎性细胞分类计数

参考欧洲呼吸学会痰标本留取方法^[5]。采用逐级诱导法（用浓度为 0.9%、3%、4%、5% 氯化钠）留取痰标本，与 4 倍体积的 0.1% 二硫苏糖醇溶液（DTT）混匀后称重，恒温孵育；细胞悬液进行细胞计数、离心重悬，甩片、干燥，瑞特-吉母萨染色。计数 400 个非鳞状上皮细胞，分别计数中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞及嗜酸性粒细胞数目；同时计算鳞状上皮细胞/非鳞状上皮细胞，鳞状上皮细胞/非鳞状上皮细胞<20% 为合格痰标本。

1.2.5 ACOS 诊断方法

分别依据 GOLD/GINA 标准^[1]和西班牙指南标准^[3]进行诊断。GOLD/GINA 标准中符合 3 条或以上者，西班牙指南标准中符合 2 条主要标准或符合 1 条主要标准加上 2 条次要标准者，诊断为 ACOS。

GOLD/GINA 联合指南提出 ACOS 应同时具有哮喘和慢阻肺的特征，并列出支持哮喘和慢阻肺的特征各 11 条^[1-2]，认为符合 3 条以上者可考虑诊断。本研究之目的是探讨在已确诊的慢阻肺患者中如何有效地识别出 ACOS。为此我们从该标准中选择出可支持哮喘诊断的 8 个特征（表 1），用于在慢阻肺中识别合并哮喘者。而另外 3 个特征，即症状发作间期肺功能正常、随着时间推移（在一定时间）症状无恶化、胸部 X 线检查正常，因不符合本组已确诊的慢阻肺患者，故未作为诊断依据。

1.3 统计学方法

采用 SPASS 17.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（ ±s）表示。两组数据符合正态分布者采用独立样本的 t 检验，非正态分布则采用 Mann-Whitney 非参数检验。计数资料比较采用 χ² 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 慢阻肺患者一般资料

共纳入 104 例慢阻肺患者，其中男 95 例（91.3%），女 9 例（8.7%），年龄 45～86 岁，平均年龄（65.4±8.5）岁。吸烟者 101 例（97.1%），吸烟指数 10～150 包年，平均值（45.4±26.9）包年；目前仍吸烟者 30 例（28.8%）。生物燃料接触史 3 例（2.9%），接触时间>10 年。吸入支气管舒张剂后 FEV₁%pred 平均（58.3±19.3）%，FEV₁/FVC 为（54.8±10.9）%。GOLD 1、2、3 和 4 级患者分别为 13（12.5%）、56（53.8%）、28（26.9%）和 7 例（6.7%）。呼吸困难评分>2 分者 34 例（32.7%）。慢阻肺急性加重频率≥2 次/年者 25 例（24.0%）。既往医生诊断哮喘 8 例（7.7%），均在 40 岁之前确诊。有其他过敏性疾病 30 例（28.8%），有明确的哮喘家族史 10 例（9.6%）。支气管舒张试验阴性、阳性和强阳性者分别为 71（68.3%）、29（27.9%）和 4 例（3.8%）。PEF 平均变异率≥10% 者 28 例（26.9%）。血清总 IgE>60 kU/L 者 57 例（54.8%）。血嗜酸性粒细胞百分比>5% 者 16 例（15.4%）。18 例患者因诱导痰不合格未能获得痰炎性细胞分类结果。余下的 86 例患者中，痰嗜酸性粒细胞百分比>3% 者 1 例（1.2%）。治疗方面，吸入长效抗胆碱能药 26 例（25.0%），长效 β2-受体激动剂 52 例（50.0%），吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）61 例（58.7%）。

2.2 GOLD/GINA 标准诊断 ACOS 情况

根据 GOLD/GINA 标准诊断 ACOS 24 例，占 23.1%（24/104）。24 例 ACOS 患者具有的哮喘特征分布情况见表 1。诊断 ACOS 符合较多的条目依次为喘息由活动、情绪诱发（83.3%），可变的气流受限（79.2%），具有哮喘家族史/个人过敏性疾病史（75.0%），以及喘息可自行好转或对支气管舒张剂反应迅速（75.0%）。ACOS 患者与单纯慢阻肺患者相比，除过敏性疾病史、支气管舒张试验阳性的发生率较高之外，外周血嗜酸性粒细胞升高患者的比例亦较高（P<0.01，表 2）。

表2 GOLD/GINA 指南诊断 ACOS 与单纯慢阻肺比较

表选项

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指标	ACOS 患者（n=24）	单纯慢阻肺患者（n=80）	统计值	P 值
诱因［例（%）］	19（79.2）	6（7.5）	51.9	<0.01
支气管舒张试验
阴性［例（%）］	8（33.3）	63（78.8）	17.6	<0.01
阳性［例（%）］	12（50.0）	17（21.3）	7.6	<0.01
强阳性［例（%）］	4（16.7）	0
诊断其他过敏性疾病［例（%）］	16（66.7）	14（17.5）	21.7	<0.01
血嗜酸性粒细胞百分比≥5%［例（%）］	10（41.7）	6（7.5）	14.0	<0.01
血清总 IgE>60 kU/L ［例（%）］	16（66.7）	41（51.3）	1.8	>0.05
吸烟指数（包年）	42.9±21.1	46.1±28.5	0.64	>0.05
家族哮喘史［例（%）］	4（16.7）	6（7.5）	0.9	>0.05

表1 GOLD/GINA 标准诊断的 ACOS 患者中支持哮喘的特征及其分布［例（%）］

表选项

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支持哮喘的临床特征	例数（n=24）
20 岁前发病	4（16.7）
喘息在数分钟、数小时或数天内变化	11（45.8）
喘息夜间或凌晨加重	11（45.8）
喘息由活动、情绪诱发	20（83.3）
可变的气流受限	19（79.2）
支气管舒张试验阳性	16（66.7）
平均 PEF 变异率≥10%	11（45.8）
既往有医生诊断的哮喘	8（33.3）
哮喘家族史及其他过敏性疾病（过敏性鼻炎、湿疹）	18（75.0）
喘息症状可自行好转或对支气管舒张剂迅速反应	18（75.0）

2.3 西班牙指南标准诊断 ACOS 情况

根据西班牙指南标准诊断 ACOS 10 例，占 9.6%（10/104）。在诊断标准中最常符合的主要标准为 40 岁以前哮喘病史（70.0%），最常符合的次要标准依次为 2 次以上支气管舒张试验阳性（90.0%）、个人过敏史（80.0%）和血清总 IgE 水平升高（60.0%）（表 3）。这 10 例患者完全包含在 GINA/GOLD 标准诊断的 24 例患者中。

表3 根据西班牙指南标准诊断 ACOS 的患者特点［例（%）］

表选项

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诊断标准	ACOS 患者（n=10）
主要标准
支气管舒张试验强阳性	3（30.0）
痰嗜酸性粒细胞>3%	1（10.0）
40 岁以前哮喘病史	7（70.0）
次要标准
血清总 IgE>60 IU/L	6（60.0）
诊断过敏性疾病	8（80.0）
2 次以上支气管舒张试验阳性	9（90.0）

3 讨论

本研究针对一组诊断明确的慢阻肺患者，同时采用 GOLD/GINA 标准和西班牙指南标准从中识别 ACOS 患者，对两个标准的诊断率进行了比较，结果对于认识上述标准的临床适用性，探索适合我国患者的诊断标准提供了参考资料。

依据 GOLD/GINA 标准，本组慢阻肺患者中 ACOS 的比例为 23.1%（24/104），与文献报道结果近似^[6-7]。值得提出的是，在这一诊断标准中，大多数条目是病史和症状特征，因此详细、准确的病史采集至关重要。肺功能检测显示可变性气流受限是少数客观指标之一，临床多采用气道可逆试验确定。在本研究中，我们还观察了 PEF 监测的意义，发现平均 PEF 变异率≥10% 在 ACOS 患者中具有较高的发生率，与支气管舒张试验结果存在较好的一致性。由于平均 PEF 变异率为连续多次测量的结果，可能较单次试验结果能够更加客观地反映气流阻塞的可变性，加之操作简便，患者可自行完成，因而在 ACOS 的诊断中可能具有一定的实用价值，值得进一步研究证实。

西班牙指南标准的提出是为了在慢阻肺患者中识别慢阻肺－哮喘重叠表型^[3]。但该标准需要痰嗜酸性粒细胞计数和血清 IgE 测定，不利于临床广泛采用。本组患者中 86 例获得合格痰标本，痰细胞分类计数仅 1 例出现嗜酸性粒细胞升高；这一结果不排除与大多数患者使用了 ICS 有关。由于痰嗜酸性粒细胞计数是主要诊断标准之一，本研究有可能低估 ACOS 的患病率。我们的结果显示，西班牙指南标准中，40 岁以前哮喘病史是诊断 ACOS 最常用到的主要标准。西班牙学者也曾指出这一标准是比较严格的，是一个非常保守的诊断方法^[6]。根据这一标准，有关研究发现 ACOS 的患病率为 11.6%^[8]。最近一项有关慢阻肺表型分布的调查结果显示，根据这一标准 ACOS 的比例为 6.5%^[9]。

我们的研究还发现，血嗜酸性粒细胞升高（>5%）的患者在 ACOS（41.7%）显著高于单纯慢阻肺（7.5%）。在最近的一篇研究报道中，西班牙学者即采用了外周血嗜酸性粒细胞>5% 作为次要诊断标准之一，而主要标准只采用了支气管舒张试验强阳性（FEV₁ 改善>15% 且>400 ml）或既往哮喘病史，结果发现在 831 例明确诊断的慢阻肺患者中，125 例（15%）符合 ACOS 标准^[10]。这一研究并没有采用痰嗜酸性粒细胞计数作为诊断标准。考虑到外周血嗜酸性粒细胞检测方便，可靠性好，其在 ACOS 诊断中的意义值得进一步研究明确。

西班牙指南中外周血 IgE 升高是次要诊断标准之一。我们的研究结果显示，根据 GOLD/GINA 标准诊断的 ACOS 与单纯慢阻肺相比，其血清 IgE 升高患者的比例并无明显差异。我们以往的研究显示，即使在没有明显特应质表现的慢阻肺患者中，血清 IgE 水平升高的比例可达 40% 以上^[11]。一项有关 ACOS 诊断的临床研究也发现，在一组确诊的慢阻肺患者中，血清总 IgE 升高者达 35.7%，而同时存在呼出气 NO 升高和 IgE 升高的患者比例仅为 7.8%（18/230）^[12]。因此，血清总 IgE 升高作为 ACOS 的诊断标准，其特异性尚待进一步观察和研究。

本研究的局限性主要是病例数偏少，尤其是较高比例的患者未能完成痰炎性细胞检查，加之 58.7% 的患者使用 ICS，因此不能充分评价痰嗜酸性粒细胞增多在 ACOS 中的诊断意义。其次，本研究为横断面设计，无法评价临床特征和实验室指标的纵向变化；而 ACOS 的诊断需要通过治疗和随访加以确定；因此有必要进行前瞻性研究以明确不同标准诊断的 ACOS 患者的临床转归。

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表2 GOLD/GINA 指南诊断 ACOS 与单纯慢阻肺比较

指标	ACOS 患者（n=24）	单纯慢阻肺患者（n=80）	统计值	P 值
诱因［例（%）］	19（79.2）	6（7.5）	51.9	<0.01
支气管舒张试验
阴性［例（%）］	8（33.3）	63（78.8）	17.6	<0.01
阳性［例（%）］	12（50.0）	17（21.3）	7.6	<0.01
强阳性［例（%）］	4（16.7）	0
诊断其他过敏性疾病［例（%）］	16（66.7）	14（17.5）	21.7	<0.01
血嗜酸性粒细胞百分比≥5%［例（%）］	10（41.7）	6（7.5）	14.0	<0.01
血清总 IgE>60 kU/L ［例（%）］	16（66.7）	41（51.3）	1.8	>0.05
吸烟指数（包年）	42.9±21.1	46.1±28.5	0.64	>0.05
家族哮喘史［例（%）］	4（16.7）	6（7.5）	0.9	>0.05

表选项

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表1 GOLD/GINA 标准诊断的 ACOS 患者中支持哮喘的特征及其分布［例（%）］

支持哮喘的临床特征	例数（n=24）
20 岁前发病	4（16.7）
喘息在数分钟、数小时或数天内变化	11（45.8）
喘息夜间或凌晨加重	11（45.8）
喘息由活动、情绪诱发	20（83.3）
可变的气流受限	19（79.2）
支气管舒张试验阳性	16（66.7）
平均 PEF 变异率≥10%	11（45.8）
既往有医生诊断的哮喘	8（33.3）
哮喘家族史及其他过敏性疾病（过敏性鼻炎、湿疹）	18（75.0）
喘息症状可自行好转或对支气管舒张剂迅速反应	18（75.0）

表选项

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表3 根据西班牙指南标准诊断 ACOS 的患者特点［例（%）］

诊断标准	ACOS 患者（n=10）
主要标准
支气管舒张试验强阳性	3（30.0）
痰嗜酸性粒细胞>3%	1（10.0）
40 岁以前哮喘病史	7（70.0）
次要标准
血清总 IgE>60 IU/L	6（60.0）
诊断过敏性疾病	8（80.0）
2 次以上支气管舒张试验阳性	9（90.0）

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