急性纤维素性机化性肺炎（acute fibrinous and organizing pneumonia，AFOP）是间质性肺炎的一种罕见病理类型，于 2002 年由 Beasley 等[1]通过对 17 例急性/亚急性肺损伤患者进行研究而首次提出。AFOP 的组织学特征为肺泡腔内多量纤维素沉积并形成均质嗜酸性的纤维素球，受累肺泡的肺泡间隔内可见急、慢性炎症细胞或少量嗜酸性粒细胞浸润，肺泡间隔可增宽，伴Ⅱ型肺泡上皮增生，病变之间的肺组织基本正常[1]。AFOP 可以是特发性，也可以继发于感染、结缔组织疾病、环境暴露、药物不良反应和造血干细胞移植后等[2]。以往的文献已报道多例与结缔组织疾病相关的 AFOP，包括如胶原血管病、多发性肌炎、纤维肌痛病、青少年皮肌炎、系统性红斑狼疮、未分类结缔组织病、过敏性肺炎等[2]，亦有报道与干燥综合征相关[3]，但与类风湿性关节炎相关的 AFOP 报道罕见。本例 AFOP 合并类风湿性关节炎诊断明确，疗效良好，特报道以供同道借鉴。
临床资料 患者男性，47 岁，木工，因“反复咳嗽 2 个月余，加重伴发热 12 d”于 2017 年 3 月 15 日入院。既往有“类风湿性关节炎”病史 8 年余，不正规服用泼尼松治疗约 3 年，已停药 2 年。患者自述 2017 年 1 月开始无明显诱因出现间断咳嗽，夜间咳嗽显著，咳少量黄痰，偶有痰中带血，一直未予以重视。3 月 4 日晚上出现发热，且咳嗽症状加重，伴胸闷、气促，自行服用“999 感冒冲剂”后症状无缓解。次日在当地诊所治疗，给予静脉注射“头孢曲松钠、清开灵”后，于当天晚上出现腹泻，为稀水样便，次数大于 10 次/d，且发热症状未得缓解，咳嗽、气促症状进一步加重，并出现黄疸。3 月 6 日转至赣州市第五人民医院就诊，完善相关检查。实验室检查：血常规示白细胞 6.11×109/L，中性粒细胞百分比 91%，血红蛋白 88 g/L，血小板 6×109/L；总胆红素 192.9 μmol/L，直接胆红素187.4 μmol/L，间接胆红素 5.5 μmol/L；肌酐65.8 μmol/L；N 端前脑纳肽 2 240 pg/ml；C 反应蛋白 120.19 mg/L，类风湿因子 200.7 IU/ml。胸部 CT 示“两肺片状、斑片状密度增高影，边缘模糊，部分病灶内见空气支气管征”（图 1）。考虑“重症肺炎”可能，予静脉滴注亚胺培南 1.0 g q8h，伏立康唑 0.3 g q12h，同时予以护肝，输注血小板、血浆，补充白蛋白等对症支持治疗。3 d 后患者仍有咳嗽，以干咳为主，伴气促，活动后明显，鼻导管给氧（2～3 L/min）后指脉氧饱和度（SpO2）可维持在 92%～95%，体温在 37.5～38.8 ℃。3 月 8 日复查胸部 CT 示两肺病灶增多（图 2）。将亚胺培南改为 1.0 g q6h，同时加上盐酸莫西沙星 0.4 g qd 抗感染，帕拉米韦+奥司他韦抗病毒，甲基泼尼松龙（米乐松）40 mg qd 调节免疫。住院期间不间断对痰液标本行细菌、真菌培养，但未找到异常菌群，H7N9 核酸 PCR 检测亦呈阴性，遂停用抗病毒药物，3 月 12 日停用甲基泼尼松龙。患者仍持续发热，体温仍波动于 37.5～38.8 ℃，咳嗽加重，干咳为主，期间多次复查血常规中性粒细胞百分比均在 90% 左右。家属为求进一步诊治，转入南昌大学第二附属医院。自发病以来，患者饮食欠佳，睡眠尚可，小便正常，体重在 3 个月内下降约 5 kg。
体格检查：体温 36.0 ℃，脉搏 83 次/min，呼吸 22 次/min，血压 125/85 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），SpO2 95%（鼻导管 2 L/min）。神清，皮肤巩膜黄染，两肺呼吸音粗，右下肺呼吸音稍弱，未闻及明显干湿性啰音。心率 83 次/min，律齐，可闻及早搏。腹平软，无压痛，双手第一掌指关节畸形肿胀，无压痛，活动正常。双下肢轻度水肿。
入院后完善常规检查，流行性出血热病毒抗体（–）、肥达氏反应（–）、ANA 谱（抗核抗体 S 型 1∶6 400）、ANA3 谱（–）、ANCA 谱（–），支气管肺泡灌洗液细菌培养（–）、GM 试验（–）、真菌培养（白色念珠菌）。
结合临床表现和影像学（图 3），考虑肺部继发性真菌感染，不能完全排外合并淋巴瘤肺浸润可能。征得家属同意后，予以米卡芬净抗真菌治疗，并行经皮肺穿刺活检。活检病理（图 4）提示肺泡上皮增生，肺泡间隔增宽，血管扩张，慢性炎细胞浸润，肺泡腔内见纤维素性栓子，考虑机化性肺炎；特殊染色：PAS（–）、PASM（–）、抗酸染色（–）。综合临床表现、影像及病理，病变符合 AFOP 的诊断。活检后立即给予甲基泼尼松龙40 mg/d。患者呼吸困难逐渐好转体温降至正常，血气分析恢复正常。1 周后复查胸部 CT 提示病变较前明显好转。出院后使用甲基泼尼松龙 40 mg/d 维持治疗。出院后 4 周复查胸部 CT 示病灶明显吸收（图 5）。随访至撰稿日，患者未见复发。
图1
2017 年 3 月 6 日发病初期胸部 CT 检查像
两肺各叶见斑片状、云絮状密度增高影，边缘模糊，部分病灶内见空气支气管征
图2
2017 年 3 月 8 日胸部 CT 检查像
与 3 月 6 日 CT 结果对比，右肺中下叶病灶较前增浓，余同前
图3
2017 年 3 月 19 日胸部 CT 检查像
两肺见团片状不均匀实变影，其间见空气支气管征，所见各支气管通畅
图4
经皮肺穿刺活检病理检查像（HE ×200）
肺泡上皮增生，肺泡间隔增宽，血管扩张，慢性炎细胞浸润，肺泡腔内见纤维素性栓子
图5
2017 年 5 月 1 日胸部 CT 检查像
与以往的 CT 检查像相比，两肺病灶明显吸收好转、密度减淡，部分已消散
讨论 本例患者有类风湿病史 8 年，反复咳嗽、咳痰 2 个月余，并出现一过性的心、肝、肾等多器官功能损害，胸部 CT 表现为双肺弥漫性浸润影。在整个疾病的诊疗过程中，根据临床表现及影像学，最初考虑细菌合并真菌感染，但予以亚胺培南+莫西沙星+伏立康唑抗感染治疗无好转，直到最后根据病理确诊为 AFOP，静脉滴注甲基泼尼松后，患者的临床症状迅速改善，之后多次复查胸部 CT 提示病灶逐渐消失。
AFOP 在 2002 年第一次由 Beasley 等[1]报道，它是间质性肺炎的一个罕见类型，与传统弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD）、机化性肺炎（organizing pneumonia，OP）和嗜酸性粒细胞性肺炎（eosinophil pneumonia，EP）的病理改变不同，确诊主要依赖组织病理学检查。典型的 AFOP 病理学特征为肺泡腔内见典型的均质嗜酸性纤维素球伴周边机化的疏松结缔组织，类似于 OP 的病理改变，没有透明膜形成，不伴有明显的嗜酸性粒细胞浸润，无肉芽肿形成。Beasley 等[1]强调 AFOP 的诊断依赖于大块肺组织活检标本，镜下见大面积分布的典型纤维素球，且不伴透明膜、Masson 小体形成或多量嗜酸性粒细胞浸润，结合临床及影像表现充分排除 DAD、OP、EP 等其他急性肺损伤病变后，可考虑诊断为 AFOP。
AFOP 作为一种组织学类型，已获得了美国胸科学会和欧洲呼吸学会的认可。目前关于 AFOP 是否为 ILD 的独立病理类型尚存在争议，有人认为 AFOP 是 DAD 或者 OP 病程中的一个变异类型，也有人认为它是特发性的 ILD[4]。在某些情况下，可以表现为特发性的病例，即使经过细致的临床检查，也找不出任何相关的危险因素。但它也可在以下不同的疾病中观察到，如过敏性肺炎、感染、肺部药物毒性、血液系统恶性肿瘤以及结缔组织病等[5-7]。就如本例患者，既往有类风湿病史，近期才出现肺部病灶，且患者 ANA 谱阳性（抗核抗体 S 型 1∶6 400），在鉴别诊断时需要与类风湿性关节炎相关性间质性肺疾病、ANCA 相关性血管炎肺部表现相鉴别。
诊断 AFOP 具有一定的挑战性。影像学表现常不具备特异性，且表现多样，最常表现为累及双肺的弥漫浸润性病变，呈双肺弥漫斑片状实变阴影改变，双侧肺底多见，也可见单侧结节状实变阴影[2]。AFOP 容易与其他肺部疾病混淆（如肺水肿、感染性肺炎、肺部淋巴瘤等）[8]。急性起病的 AFOP 影像学表现类似于 DAD，包括集中于双肺基底部的弥漫性磨玻璃影。而亚急性起病患者的影像学表现类似 OP，包括局灶性和弥漫性肺实变[9]。本例患者即为亚急性起病，肺部 CT 可见双肺弥漫性磨玻璃影演变为肺实变。
AFOP 的临床表现缺乏特异性，包括进行性加重的呼吸困难、发热、咳嗽、胸痛、全身乏力等，可呈急性或亚急性起病。AFOP 临床转归与起病方式直接相关，Beasley 等[1]报道 AFOP 总死亡率在 50% 左右。急性起病的患者临床表现与 DAD 类似，主要为进行性加重的呼吸困难，30% 急性起病者需要机械通气，但需要机械通气的患者死亡率为 100%，是否需要机械通气是判断 AFOP 预后的唯一因素。亚急性起病的患者在临床表现、影像学表现及疗效方面与隐源性机化性肺炎类似，对糖皮质激素治疗反应较好，预后也与隐源性机化性肺炎类似。本例患者呈亚急性起病，经糖皮质激素治疗后临床表现及影像学表现迅速缓解。
在已报道确诊为 AFOP 的病例中，诊断主要依赖于纤维支气管镜活检、经皮肺穿刺活检、胸腔镜或开胸肺活检[5]。然而，与支气管镜活检和肺穿刺活检相比，开胸肺活检是创伤及风险较大的检查，需要综合考虑多方面的因素。AFOP 作为特征性组织形态学改变在间质性肺病的鉴别诊断必需的，但能否作为独立的病理诊断还存在很多问题。由于 AFOP 的病理镜下所见纤维素球形改变可与急性肺损伤、脓肿、肉芽肿、肿瘤等并存，且 AFOP 常见合并于其他如结缔组织病、肺部感染等疾病，因此不能仅仅根据病理和临床表现就单纯的确定诊断，这样可能会忽视未取材到的重要病变如结核、脓肿甚至肿瘤等[10]。若患者同时存在症状不典型的结缔组织病、感染等疾病，也可能被掩盖于 AFOP 的诊断中，导致病情的延误[10]。
AFOP 的理想治疗方案尚未统一。在以往的病例报道中，患者使用过抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂（霉酚酸酯、硫唑嘌呤和环磷酰胺）治疗，且均有不同的反应[8]。文献报道过的案例中最成功的是糖皮质激素，Aktar 等[11]推荐甲基泼尼松龙 60 mg，q6h～q8h，维持 5 d，然后减量到 40 mg/d，维持 3 个月。其他治疗方案包括甲基泼尼松龙 0.5～1 mg/kg，qd，静脉注射，逐渐过度到泼尼松 0.5～1 mg/kg，然后逐渐减量。治疗的时间根据患者的临床表现和潜在病因调整。有些患者在治疗数月后基本痊愈，有些患者在激素减量或不依从治疗的过程中会出现症状的反弹，而重新恢复高剂量的激素后症状又可得到改善[5]。
本例患者为类风湿性关节炎合并 AFOP，临床较为罕见。这例患者的诊断和治疗经过提示：对发热和影像学表现为肺部实变影的疑诊社区获得性肺炎患者，抗生素无效时，临床医生在鉴别诊断时，需要排除 AFOP 的可能；选择合适的肺活检及组织病理学检查是明确诊断的关键。
